T-483/22

WYROK SĄDU (piąta izba w składzie powiększonym) z dnia 24 września 2025 r. ( *1 ) Zdrowie publiczne – Produkty lecznicze stosowane u ludzi – Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Nexviadyme (awalglukozydaza alfa) – Nieuznanie awalglukozydazy alfa za nową substancję czynną – Dyrektywa 2001/83/WE – Rozporządzenie (WE) nr 726/2004 – Dokument Komisji „Informacja dla wnioskodawców, tom 2A, procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, rozdział 1, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” – Standard dowodowy – Obowiązek uzasadnienia – Zasada dobrej administracji – Prawo do bycia wysłuchanym – Decyzja o usunięciu produktu leczniczego z unijnego rejestru sierocych produktów leczniczych – Rozporządzenie (WE) nr 141/2000 – Rozporządzenie (WE) nr 847/2000 – Znacząca korzyść – Standard dowodowy – Obowiązek uzasadnienia W sprawie T‑483/22 Sanofi BV, dawniej Genzyme Europe BV, z siedzibą w Amsterdamie (Niderlandy), którą reprezentowali P. Bogaert, B. Van Vooren i V. Sturla, adwokaci, strona skarżąca, popierana przez European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), z siedzibą w Brukseli (Belgia), którą reprezentowała C. Schoonderbeek, adwokatka, interwenient, przeciwko Komisji Europejskiej, którą reprezentowali E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung i A. Spina, w charakterze pełnomocników, strona pozwana, popieranej przez Europejską Agencję Leków (EMA), którą reprezentowali S. Drosos, H. Kerr, S.-M. Kamo i G. Gavriilidou, w charakterze pełnomocników, interwenient, SĄD (piąta izba w składzie powiększonym), w składzie podczas narady: J. Svenningsen, prezes, C. Mac Eochaidh (sprawozdawca), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares i M. Stancu, sędziowie, sekretarz: P. Cullen, administrator, uwzględniając pisemny etap postępowania, po przeprowadzeniu rozprawy w dniu 10 września 2024 r., wydaje następujący Wyrok W skardze opartej na art. 263 TFUE skarżąca, Sanofi BV (dawniej Genzyme Europe BV), wnosi o stwierdzenie częściowej nieważności decyzji wykonawczej Komisji C(2022) 4531 final z dnia 24 czerwca 2022 r. przyznającej pozwolenie na dopuszczenie do obrotu biologicznego produktu leczniczego stosowanego u ludzi „Nexviadyme – awalglukozydaza alfa” (zwanej dalej „zaskarżoną decyzją”), po pierwsze, w zakresie, w jakim w decyzji tej przyjęto w sposób dorozumiany, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej, a po drugie, w zakresie, w jakim art. 5 tej decyzji stanowi, że wspomniany produkt leczniczy nie zostanie zaklasyfikowany jako sierocy produkt leczniczy. Ramy prawne W przedmiocie pojęć biologicznego produktu leczniczego i substancji czynnej Punkt 3.2.1.1 lit. b) akapit trzeci części I załącznika I do dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. 2001, L 311, s. 67), zmienionej dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2022/642 z dnia 12 kwietnia 2022 r. (Dz.U. 2022, L 118, s. 4) (zwanej dalej „dyrektywą 2001/83”), stanowi, że „[b]iologiczny produkt leczniczy to produkt, którego substancją czynną jest substancja biologiczna”. Artykuł 1 pkt 3a dyrektywy 2001/83 definiuje „substancję czynną” jako „każd[ą] substancj[ę] lub mieszanin[ę] substancji, która ma zostać wykorzystana do wytworzenia produktu leczniczego i która, użyta w jego produkcji, staje się składnikiem czynnym tego produktu, przeznaczonym do wywołania działania farmakologicznego, immunologicznego lub metabolicznego w celu przywrócenia, poprawy lub zmiany funkcji fizjologicznych lub do postawienia diagnozy medycznej”. Zgodnie z pkt 3.2.1.1 lit. b) akapit trzeci części I załącznika I do dyrektywy 2001/83 substancja biologiczna to substancja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego i która wymaga dla swojego scharakteryzowania i oznaczenia jakości połączenia badań fizyko-chemiczno-biologicznych, procesu produkcyjnego i kontroli. Zgodnie z załącznikiem I do dyrektywy 2001/83 materiały wyjściowe biologicznego produktu leczniczego mogą obejmować drobnoustroje, organy i tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (w tym krew lub osocze) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego oraz biotechnologiczne konstrukcje komórkowe. W przedmiocie procedury rozpatrywania wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Procedurę wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego w Unii Europejskiej reguluje rozporządzenie (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. ustanawiające unijne procedury wydawania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków (Dz.U. 2004, L 136, s. 1), zmienione rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/5 z dnia 11 grudnia 2018 r. (Dz.U. 2019, L 4, s. 24) (zwane dalej „rozporządzeniem nr 726/2004”) oraz dyrektywą 2001/83. Zgodnie z art. 3 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004 i art. 6 ust. 1 dyrektywy 2001/83 żaden produkt leczniczy nie może zostać wprowadzony do obrotu w Unii lub w państwie członkowskim bez pozwolenia na wprowadzenie do obrotu wydanego przez Unię lub właściwy organ państwa członkowskiego. Rozporządzenie nr 726/2004 przewiduje scentralizowaną procedurę wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu niektórych produktów leczniczych, w tym produktów leczniczych oznaczonych jako „sieroce produkty lecznicze” zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 grudnia 1999 r. w sprawie sierocych produktów leczniczych (Dz.U. 2000, L 18, s. 1), zmienionym rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/1243 z dnia 20 czerwca 2019 r. (Dz.U. 2019, L 198, s. 241) (zwanym dalej „rozporządzeniem nr 141/2000”). Zgodnie z art. 5 ust. 2, art. 6 ust. 3 i art. 56 ust. 1 lit. a) rozporządzenia nr 726/2004 Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi w EMA (zwany dalej „Komitetem”) jest odpowiedzialny za opracowanie opinii EMA w odniesieniu do wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi oraz we wszelkich kwestiach związanych z oceną produktów leczniczych stosowanych u ludzi. Zgodnie z art. 9 ust. 3 rozporządzenia nr 726/2004 EMA przekazuje opinię Komitetu Komisji, państwom członkowskim i wnioskodawcy. Na podstawie art. 9 ust. 2 tego rozporządzenia wnioskodawca ubiegający się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może złożyć wniosek o powtórne zbadanie opinii Komitetu. Artykuł 10 ust. 1 akapit pierwszy rozporządzenia nr 726/2004 przewiduje, że po otrzymaniu opinii Komitetu Komisja przygotowuje projekt decyzji dotyczącej wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Artykuł 10 ust. 1 akapit czwarty tego rozporządzenia stanowi, że jeżeli projekt decyzji nie jest zgodny z opinią Komitetu, Komisja dołącza szczegółowe wyjaśnienie powodów tych różnic. Ów projekt decyzji przekazuje się państwom członkowskim i wnioskodawcy. Zgodnie z art. 10 ust. 2 wspomnianego rozporządzenia w związku z jego art. 87 Komisja podejmuje następnie ostateczną decyzję po uzyskaniu opinii Stałego Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi. W przedmiocie pojęć „okresu ochrony prawnej danych” i „okresu ochrony prawnej obrotu” Zgodnie z art. 10 ust. 2 lit. b) dyrektywy 2001/83 generyczny produkt leczniczy jest zasadniczo produktem leczniczym, który posiada ten sam jakościowy i ilościowy skład w substancjach czynnych oraz tę samą postać farmaceutyczną co referencyjny produkt leczniczy i którego biorównoważność względem referencyjnego produktu leczniczego została udowodniona. Artykuł 10 ust. 1 akapity pierwszy i drugi dyrektywy 2001/83 zezwala na dopuszczenie do obrotu generycznych produktów leczniczych w następujący sposób: „W drodze odstępstwa od art. 8 ust. 3 lit. i) oraz bez uszczerbku dla praw ochrony własności przemysłowej i handlowej, wnioskodawca nie jest zobowiązany do przedstawienia wyników badań przedklinicznych i badań klinicznych, jeżeli może wykazać, że produkt leczniczy jest generycznym produktem leczniczym w stosunku do referencyjnego produktu leczniczego, który jest lub był dopuszczony do obrotu na mocy art. 6 w państwie członkowskim lub w [Unii] przez okres nie krótszy niż osiem lat. Generyczny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu zgodnie z niniejszym przepisem nie może zostać wprowadzony do obrotu przed upływem dziesięciu lat od pierwszego dopuszczenia do obrotu produktu referencyjnego”. Zgodnie z motywem 11 rozporządzenia nr 726/2004 w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi okres ochrony danych odnoszących się do badań przedklinicznych oraz prób klinicznych powinien być taki sam, jak ten przewidziany w dyrektywie 2001/83. Artykuł 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004 stanowi, co następuje: „Bez uszczerbku dla prawa ochrony własności przemysłowej i handlowej produkty lecznicze stosowane u ludzi, które zostały dopuszczone zgodnie z przepisami niniejszego rozporządzenia, korzystają z ośmioletniego okresu ochrony danych i dziesięcioletniego okresu ochrony obrotu […]”. W przedmiocie pojęć „ogólnego pozwolenia” i „rozszerzenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu” Artykuł 6 ust. 1 akapit drugi dyrektywy 2001/83 wprowadza pojęcie „ogólnego pozwolenia” w następujący sposób: „W przypadku gdy w odniesieniu do produktu leczniczego zostało przyznane pierwotne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu […] wszelkim dodatkowym mocom produktu leczniczego, postaciom farmaceutycznym, drogom podawania, prezentacjom, jak również wszelkim zmianom oraz przedłużeniom linii produktu przyznaje się pozwolenia zgodnie z akapitem pierwszym albo włącza się do pierwotnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Wszelkie takie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu uznaje się za należące do tego samego ogólnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w szczególności do celów stosowania art. 10 ust. 1”. Artykuł 2 ust. 4 rozporządzenia Komisji (WE) nr 1234/2008 z dnia 24 listopada 2008 r. dotyczącego badania zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz.U. 2008, L 334, s. 7), zmienionego rozporządzeniem delegowanym Komisji (UE) 2021/756 z dnia 24 marca 2021 r. (Dz.U. 2021, L 162, s. 1) (zwanego dalej „rozporządzeniem nr 1234/2008”), stanowi, że do celów tego rozporządzenia przez „rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu” lub „rozszerzenie” należy rozumieć zmianę, która jest wymieniona w załączniku I i spełnia określone w nim warunki. Załącznik I do rozporządzenia nr 1234/2008, zatytułowany „Rozszerzenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu”, stanowi, co następuje: „1. Zmiany w substancji czynnej (substancjach czynnych): a) zastąpienie chemicznej substancji czynnej inną solą/estrem złożonym/pochodną o tej samej terapeutycznej części aktywnej [z tą samą frakcją terapeutyczną], jeżeli charakterystyki skuteczności/bezpieczeństwa nie różnią się w sposób istotny; b) zastąpienie innym izomerem, inną mieszaniną izomerów, zastąpienie mieszaniny izolowanym izomerem (np. racematu pojedynczym enancjomerem), jeżeli charakterystyki skuteczności/bezpieczeństwa nie różnią się w sposób istotny; c) zastąpienie biologicznej substancji czynnej jedną substancją o nieznacznie różnej strukturze molekularnej, jeżeli charakterystyki skuteczności lub bezpieczeństwa nie różnią się w sposób istotny, […]; […]”. W przedmiocie dokumentu Komisji zatytułowanego „Informacja dla wnioskodawców, tom 2A, procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, rozdział 1, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” Dokument Komisji, zatytułowany „Informacja dla wnioskodawców, tom 2A, procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, rozdział 1, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – lipiec 2019 r. (wersja 11)” (zwany dalej „informacją dla wnioskodawców”), został sporządzony przez Komisję na podstawie art. 6 ust. 4 rozporządzenia nr 726/2004 i załącznika I do dyrektywy 2001/83, po konsultacji z EMA, państwami członkowskimi i zainteresowanymi środowiskami, i odzwierciedla zharmonizowane stanowiska państw członkowskich, EMA i Komisji. Punkt 2.3 informacji dla wnioskodawców, zatytułowany „Pojęcie »ogólnego pozwolenia«”, zawiera następujące wyjaśnienia dotyczące pojęcia nowej substancji czynnej: „Jeżeli w produkcie leczniczym, który ma zostać poddany ocenie, dokonano zmiany w istniejącej substancji czynnej, w trakcie procedury wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu należy określić, czy produkt leczniczy zawiera nową substancję czynną. To uściślenie determinuje, czy istnieje ogólne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w sytuacji, gdy produkty lecznicze należą do tego samego posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Wniosek o przyznanie statusu nowej substancji czynnej należy złożyć w ramach pierwotnego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego zawierającego zmienioną substancję; nie będzie on rozpatrywany z mocą wsteczną. Ocenę tę przeprowadza się zgodnie z definicją nowej substancji czynnej zawartą w załączniku I [do informacji dla wnioskodawców], a wnioski powinny znaleźć odzwierciedlenie co najmniej w sprawozdaniu oceniającym. Jeżeli sprawozdanie oceniające nie wskazuje, że produkt leczniczy zawiera nową substancję czynną, uznaje się, że dany produkt leczniczy zawiera tę samą substancję czynną i jest objęty ogólnym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego uprzednio dopuszczonego do obrotu […]”. Zgodnie z załącznikiem I do informacji dla wnioskodawców, zatytułowanym „Definicja nowej substancji czynnej”, nowa substancja czynna chemiczna, biologiczna lub promieniotwórcza obejmuje w szczególności: – substancję chemiczną, biologiczną lub promieniotwórczą, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii (dalej: „tiret pierwsze załącznika I do informacji dla wnioskodawców”); – izomer, mieszaninę izomerów, kompleks lub pochodną bądź sól substancji chemicznej uprzednio dopuszczonej do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii, ale której właściwości różnią się znacząco pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności od właściwości substancji chemicznej uprzednio dopuszczonej do obrotu (dalej: „tiret drugie załącznika I do informacji dla wnioskodawców”); – substancję biologiczną uprzednio dopuszczoną do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii, ale której właściwości są znacząco odmienne pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności ze względu na różnice w co najmniej jednym z następujących elementów: struktura molekularna, charakter materiału źródłowego lub proces produkcyjny (dalej: „tiret trzecie załącznika I do informacji dla wnioskodawców”). W przedmiocie oznaczenia produktów leczniczych jako „sierocych produktów leczniczych” i procedury rozpatrywania wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu tych produktów leczniczych Z motywów 1 i 2 rozporządzenia nr 141/2000 wynika, że Unia dąży do zachęcania przemysłu farmaceutycznego do wspierania prac badawczo-rozwojowych i wprowadzania na rynek właściwych leków stosowanych w stanach chorobowych, które występują tak rzadko, że koszt opracowania i wprowadzenia na rynek produktu leczniczego mającego służyć diagnozowaniu, zapobieganiu lub leczeniu takiego stanu chorobowego nie zostałby zwrócony z przewidywanej sprzedaży tego produktu leczniczego (zwanych dalej „sierocymi produktami leczniczymi”). W tym celu prawodawca Unii przewidział w szczególności w art. 8 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000, że w przypadku gdy pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostaje wydane w odniesieniu do sierocego produktu leczniczego, Unia i państwa członkowskie przez okres dziesięciu lat nie przyjmą innego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, nie wydadzą pozwolenia ani nie przyjmą wniosku o rozszerzenie istniejącego pozwolenia dla tego samego wskazania terapeutycznego w odniesieniu do podobnego produktu leczniczego. Zgodnie z art. 3 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000 produkt leczniczy zostaje oznaczony jako sierocy produkt leczniczy, jeżeli jego sponsor może wykazać: „a) że produkt ten jest przeznaczony do diagnozowania, zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego zagrażające[go] życiu lub powodujące[go] chroniczny ubytek zdrowia, występujące[go] u nie więcej niż pięciu na 10 tysięcy osób [w Unii] w chwili gdy przedkładany jest wniosek, lub że jest on przeznaczony do diagnozowania, zapobiegania lub leczenia stanu chorobowego zagrażającego życiu, poważnego lub chronicznego, występującego [w Unii], i że bez odpowiednich zachęt nie wydaje się możliwe, aby wprowadzanie na rynek [do obrotu] produktu leczniczego [w Unii] wygenerowało wystarczający zwrot niezbędnych inwestycji; oraz b) że nie istnieje zadowalająca metoda diagnozowania, zapobiegania lub leczenia danego stanu chorobowego, oficjalnie dopuszczona na terytorium [Unii], lub też, jeśli taka metoda istnieje, to produkt leczniczy przyniesie znaczące korzyści pacjentom cierpiącym na ten stan chorobowy”. Artykuł 3 ust. 2 rozporządzenia Komisji (WE) nr 847/2000 z dnia 27 kwietnia 2000 r. ustanawiającego przepisy w celu spełnienia kryteriów oznaczania produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych oraz definicje pojęć „podobnego produktu leczniczego” i „wyższości klinicznej” (Dz.U. 2000, L 103, s. 5) przewiduje, że do celów wykonania art. 3 rozporządzenia nr 141/2000 przez „znaczącą korzyść” należy rozumieć zaletę z klinicznego punktu widzenia lub istotny wkład w opiekę nad pacjentem. Na mocy art. 56 ust. 1 lit. c) rozporządzenia nr 726/2004 oraz art. 4 ust. 2 lit. a) i art. 5 ust. 5 i art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000 Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych w EMA jest odpowiedzialny za rozpatrywanie wniosków o oznaczenie produktów leczniczych jako sierocych produktów leczniczych, które zostały mu przedłożone przez sponsorów kandydatów na sieroce produkty lecznicze, oraz za późniejszą ponowną ocenę spełnienia kryteriów oznaczenia na etapie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu danego produktu leczniczego. Artykuł 5 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000 stanowi, że w celu uzyskania oznaczenia kandydata na produkt leczniczy jako sierocego produktu leczniczego sponsor przedkłada EMA wniosek na dowolnym etapie opracowywania produktu leczniczego, zanim zostanie złożony wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Zgodnie z art. 5 ust. 4–9 rozporządzenia nr 141/2000 wniosek jest następnie rozpatrywany przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych, który przekazuje opinię Komisji, która w stosownych przypadkach podejmuje decyzję o wpisaniu wskazanego produktu leczniczego do unijnego rejestru sierocych produktów leczniczych. Artykuł 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000 stanowi, że produkt leczniczy oznaczony jako sierocy produkt leczniczy zostaje usunięty z rejestru sierocych produktów leczniczych, jeżeli przed dopuszczeniem do obrotu zostanie ustalone, że kryteria ustanowione w art. 3 tego rozporządzenia nie są już spełniane w odniesieniu do danego produktu leczniczego. O ile z opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych wynika, że wniosek o oznaczenie nie spełnia kryteriów określonych w art. 3 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000, o tyle zgodnie z art. 5 ust. 7 tego rozporządzenia sponsor może przedstawić Komitetowi ds. Sierocych Produktów Leczniczych szczegółowe uzasadnienie do rozważenia, czy wydana przez ten komitet opinia powinna zostać zrewidowana. Zgodnie z art. 5 ust. 8 rozporządzenia nr 141/2000 końcowa opinia Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych zostaje przekazana Komisji, która podejmuje decyzję. Okoliczności powstania sporu Opracowanie produktu leczniczego Nexviadyme – awalglukozydaza alfa Od marca 2006 r. skarżąca posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego Myozyme, biologicznego produktu leczniczego, którego substancją czynną jest alglukozydaza alfa. Myozyme jest podawany w enzymatycznej terapii zastępczej wskazanej u pacjentów cierpiących na chorobę Pompego, rzadką chorobę dziedziczącą. Myozyme dostarcza pacjentom rekombinowaną postać enzymu kwaśnej alfa-glukozydazy, której mają niedobór. Aby poprawić leczenie pacjentów cierpiących na chorobę Pompego skarżąca zmieniła strukturę molekularną substancji czynnej Myozyme, a mianowicie alglukozydazy alfa, poddając ją sprzężeniu, to znaczy łącząc ją chemicznie z wieloma kopiami syntetycznego glikanu o nazwie „E13 (glikan bis-mannozo-6-fosforan-tetra-mannoza)”. W dniu 26 marca 2014 r. Komisja wydała decyzję, na mocy której zmodyfikowana enzymatyczna terapia zastępcza, zwana wtedy „rekombinowaną ludzką alfa-glukozydazą sprzężoną z wieloma kopiami syntetycznego glikanu bis-mannozo-6-fosforan-tetra-mannoza”, której sponsorem jest skarżąca, została oznaczona jako sierocy produkt leczniczy w leczeniu choroby Pompego i wpisana do unijnego rejestru sierocych produktów leczniczych na podstawie art. 5 ust. 9 rozporządzenia nr 141/2000. W listopadzie 2015 r., w następstwie złożenia wniosku o wydanie opinii naukowej na podstawie art. 57 ust. 1 lit. n) rozporządzenia nr 726/2004 w wersji obowiązującej w tamtym czasie, skarżąca uzyskała od EMA wsparcie w przygotowaniu protokołów dotyczących opracowania zmodyfikowanej enzymatycznej terapii zastępczej, określonej wówczas jako kandydat na produkt leczniczy „neoGAA” lub „GZ402666” (zwane dalej „wsparciem w przygotowaniu protokołów”). Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu W dniu 11 września 2020 r. skarżąca złożyła do EMA wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego o nazwie „Nexviadyme – awalglukozydaza alfa” zgodnie ze scentralizowaną procedurą na poziomie Unii. Do wniosku załączono załącznik przedstawiający powody, dla których zdaniem skarżącej substancję czynną Nexviadyme, czyli awalglukozydazę alfa, należy uznać za nową substancję czynną. Skarżąca przedstawiła również EMA dwa sprawozdania na poparcie utrzymania oznaczenia produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego w chwili wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Procedura oceny przez EMA dokumentacji dotyczącej wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu rozpoczęła się w dniu 1 października 2020 r. W dniu 20 lipca 2021 r. odbyło się spotkanie mające na celu przedstawienie ustnych wyjaśnień skarżącej. W dniu 23 lipca 2021 r., działając na podstawie art. 7 rozporządzenia nr 726/2004, Komitet wydał w drodze konsensusu opinię, w której zalecił, aby Komisja przyznała pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Nexviadyme i stwierdził, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej (zwaną dalej „opinią Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r.”). Wniosek o odrzucenie przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej opierał się na sprawozdaniu oceniającym Komitetu również z dnia 23 lipca 2021 r., zgodnie z którym wspomnianej substancji nie można zakwalifikować jako nowej substancji czynnej ani na podstawie definicji tego pojęcia przewidzianej w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców, ani na podstawie definicji tego pojęcia zawartej w tiret trzecim wspomnianego załącznika. W opinii Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r. wskazano ponadto, że zgodnie z art. 5 ust. 12 rozporządzenia nr 141/2000 Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych przedstawi opinię w kwestii, czy należy utrzymać oznaczenie Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego. Powtórne zbadanie wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej W dniu 27 lipca 2021 r. skarżąca złożyła do EMA, zgodnie z art. 9 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004, wniosek o częściowe powtórne zbadanie opinii Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r., który dotyczył wyłącznie odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. W dniu 9 września 2021 r. skarżąca przedstawiła szczegółowe uzasadnienie swojego wniosku o powtórne zbadanie opinii. W dniu 8 listopada 2021 r. skarżąca przedstawiła przed Komitetem ustną prezentację. W dniu 11 listopada 2021 r. Komitet przyjął w drodze konsensusu opinię końcową, w której uznał, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej (zwaną dalej „końcową opinią Komitetu”). Końcowa opinia Komitetu opiera się na końcowym sprawozdaniu oceniającym również z dnia 11 listopada 2021 r. (zwanym dalej „końcowym sprawozdaniem oceniającym Komitetu”), załączonym do wspomnianej końcowej opinii. Zgodnie z końcowym sprawozdaniem oceniającym Komitetu awalglukozydaza alfa nie mogła zostać uznana za nową substancję czynną samą w sobie w ramach definicji tego pojęcia zawartej w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców, ponieważ jest ona strukturalnie powiązana z alglukozydazą alfa, substancją czynną już dopuszczoną do obrotu w produkcie Myozyme, a jej podanie wiąże się z ekspozycją pacjentów na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co jednostka czynna alglukozydazy alfa, ponieważ sekwencja aminokwasów dwóch wspomnianych substancji jest taka sama. Awalglukozydaza alfa nie mogła również zostać uznana za nową substancję czynną na podstawie definicji tego pojęcia zawartej w tiret trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców ze względu na niewystarczające dowody na to, że właściwości awalglukozydazy alfa różniły się znacząco od właściwości alglukozydazy alfa pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności. Końcowa opinia Komitetu została przekazana Komisji. Oznaczenie jako sierocego produktu leczniczego W odniesieniu do kwestii, czy należy utrzymać oznaczenie Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego, w dniu 9 listopada 2021 r. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych sporządził wstępne sprawozdanie przedstawiające jego stanowisko dotyczące ponownego zbadania zgodności z kryteriami oznaczenia jako sierocego produktu leczniczego, w którym komitet ten wezwał skarżącą do dalszego uzasadnienia znaczącej korzyści, jaką przynosi awalglukozydaza alfa w porównaniu z alglukozydazą alfa. W dniu 22 listopada 2021 r. skarżąca odpowiedziała na wspomniane wezwanie. W dniu 20 grudnia 2021 r. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wydał opinię zalecającą w drodze konsensusu usunięcie Nexviadyme z unijnego rejestru sierocych produktów leczniczych (zwaną dalej „opinią Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r.”). Zdaniem Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych znacząca korzyść w rozumieniu art. 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, jaką przynosi Nexviadyme w porównaniu z Myozyme, który stanowi zadowalającą metodę leczenia choroby Pompego, nie została należycie wykazana. Do opinii tej dołączono stanowisko Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, również z dnia 20 grudnia 2021 r., w sprawie ponownego zbadania zgodności z kryteriami oznaczenia jako sierocego produktu leczniczego. Powtórne zbadanie opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r. W dniu 21 marca 2022 r. skarżąca przedstawiła EMA szczegółowe uzasadnienie na poparcie odwołania się od opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r. na podstawie art. 5 ust. 7 rozporządzenia nr 141/2000. W dniu 12 kwietnia 2022 r. skarżąca przedstawiła przed Komitetem ds. Sierocych Produktów Leczniczych ustną prezentację. W dniu 26 kwietnia 2022 r. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych przyjął w drodze konsensusu końcową opinię oraz końcowe stanowisko (zwane dalej, odpowiednio, „końcową opinią Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych” i „końcowym stanowiskiem Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych”), które potwierdzały pierwotne zalecenie wykreślenia Nexviadyme z rejestru sierocych produktów leczniczych Unii ze względu na to, że kryterium oznaczenia przewidziane w art. 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, a mianowicie znacząca korzyść ze stosowania Nexviadyme w stosunku do Myozyme, nie została wykazana. Końcowa opinia Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych została przesłana Komisji. W dniu 3 maja 2022 r. odbyło się spotkanie skarżącej ze służbami Komisji. W dniu 23 maja 2022 r. Komisja przygotowała projekt decyzji przewidującej wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Nexviadyme i przekazała go Stałemu Komitetowi ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi zgodnie z art. 10 rozporządzenia nr 726/2004. W dniu 8 czerwca 2022 r. odbyło się kolejne spotkanie skarżącej ze służbami Komisji. Zaskarżona decyzja W dniu 24 czerwca 2022 r. Komisja przyjęła zaskarżoną decyzję „uwzględniając opinie [EMA], wydane w dniu 11 listopad[a] 2021 [r.] przez [Komitet] oraz w dniu 26 [kwietnia] 2022 [r.] przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych” (pkt 5 preambuły tej decyzji). Artykuł 1 zaskarżonej decyzji stanowi, że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, o którym mowa w art. 3 rozporządzenia nr 726/2004, przyznaje się dla produktu leczniczego Nexviadyme – awalglukozydaza alfa. Natomiast art. 5 zaskarżonej decyzji stanowi, że „produktu leczniczego »Nexviadyme – awalglukozydaza alfa«” nie klasyfikuje się jako sierocego produktu leczniczego” i że „należy odpowiednio uaktualnić […] rejestr sierocych produktów leczniczych [Unii]”. Ponadto zaskarżona decyzja nie zawiera wyraźnej wskazówki co do przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Okoliczności zaistniałe po wydaniu zaskarżonej decyzji W dniu 1 lipca 2022 r. skarżąca zwróciła się do EMA z wnioskiem o przekazanie jej kopii dokumentów i korespondencji wewnętrznej EMA dotyczących akt sprawy „Nexviadyme”, a także korespondencji między EMA a Komisją dotyczącej tych akt, datowanej na okres od kwietnia do czerwca 2022 r. (zwanym dalej „wnioskiem o udzielenie dostępu do akt sprawy”). Zakres wspomnianego wniosku o udzielenie dostępu do akt został następnie ograniczony do dokumentów dotyczących oceny statusu jako nowej substancji czynnej oraz podnoszonej znaczącej korzyści awalglukozydazy alfa. W dniach 2 i 8 września 2022 r. EMA przekazała skarżącej w dwóch partiach 42 dokumenty. W dniu 18 listopada 2022 r. EMA opublikowała do celów konsultacji publicznych projekt dokumentu koncepcyjnego w sprawie kryteriów, jakie należy uwzględnić przy ocenie statusu substancji biologicznych jako nowych substancji czynnych. Żądania stron Skarżąca wnosi do Sądu o: – stwierdzenie częściowej nieważności zaskarżonej decyzji, po pierwsze, w zakresie, w jakim decyzja ta stanowi w sposób dorozumiany, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej, a po drugie, w zakresie, w jakim art. 5 tej decyzji przewiduje, że produkt leczniczy Nexviadyme – awalglukozydaza alfa nie zostanie zaklasyfikowany jako sierocy produkt leczniczy; – obciążenie Komisji kosztami postępowania. Komisja wnosi do Sądu o: – oddalenie skargi; – obciążenie skarżącej kosztami postępowania. European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) wnosi do Sądu o uwzględnienie skargi o stwierdzenie nieważności. EMA wnosi do Sądu o: – oddalenie skargi; – obciążenie skarżącej kosztami postępowania. Co do prawa W zaskarżonej decyzji i na podstawie dwóch odrębnych ocen naukowych przeprowadzonych odpowiednio przez dwa odrębne komitety naukowe EMA, Komisja przyznała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu biologicznego produktu leczniczego stosowanego u ludzi Nexviadyme – awalglukozydaza alfa, przy czym nie przyznała mu pewnych korzyści regulacyjnych. Po pierwsze, z zaskarżonej decyzji wynika w sposób dorozumiany, że substancja czynna Nexviadyme, a mianowicie awalglukozydaza alfa, nie uzyskała statusu nowej substancji czynnej, co wyklucza możliwość skorzystania przez ten produkt leczniczy z ośmioletniego okresu ochrony prawnej danych i dziesięcioletniego okresu ochrony prawnej obrotu na podstawie art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004. W tym względzie Komitet uznał, że awalglukozydazy alfa nie można samej w sobie uznać za nową substancję czynną i że dowody przedstawione przez skarżącą na poparcie jej zgłoszenia dotyczącego przyznania statusu nowej substancji czynnej awalglukozydazie alfa – substancji czynnej Nexviadyme, w stosunku do alglukozydazy alfa – substancji czynnej produktu leczniczego już dopuszczonego do obrotu, a mianowicie Myozyme, dla którego pozwolenie na dopuszczenie do obrotu również znajduje się w posiadaniu skarżącej, są niewystarczające, a wniosek ten został poparty przez Komisję. Po drugie, Nexviadyme nie przyznano statusu sierocego produktu leczniczego, co wyklucza możliwość skorzystania przez ten produkt leczniczy z dziesięcioletniego okresu wyłączności obrotu na rynku na podstawie art. 8 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000. W tym względzie Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych uznał, że dowody przedstawione w celu utrzymania – w chwili wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu – oznaczenia produktu leczniczego Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego są niewystarczające, a wniosek ten został również poparty przez Komisję. Na poparcie skargi skarżąca podnosi trzy zarzuty. Dwa pierwsze zarzuty dotyczą dorozumianej odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Zarzut pierwszy dotyczy naruszenia art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83, art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004, oczywistego błędu w ocenie oraz niewystarczającego uzasadnienia. Zarzut drugi dotyczy naruszenia zasady dobrej administracji ustanowionej w art. 41 Karty praw podstawowych Unii Europejskiej (zwanej dalej „Kartą”). Zarzut trzeci dotyczy cofnięcia oznaczenia Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego. Zarzut ten dotyczy naruszenia art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, oczywistego błędu w ocenie oraz niewystarczającego uzasadnienia. Na wstępie Sąd uważa za właściwe przedstawienie pewnych rozważań dotyczących charakteru i zakresu kontroli sądowej, które mają znaczenie zarówno w odniesieniu do dorozumianej odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, jak i cofnięcia oznaczenia Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego. Uwagi wstępne w przedmiocie charakteru i zakresu kontroli sądowej Decyzje, na mocy których Komisja postanawia, czy dany produkt leczniczy korzysta z pozwolenia na dopuszczenie do obrotu – w tym, czy zawiera nową substancję czynną – lub stanowi sierocy produkt leczniczy, są przyjmowane w następstwie opinii naukowych wydanych przez dwa komitety EMA, a mianowicie Komitet i Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych. W tym kontekście należy co do zasady odróżnić kontrolę, jaką sąd Unii może przeprowadzić w odniesieniu do formalnoprawnej zgodności z prawem opinii naukowych komitetów EMA i w odniesieniu do wykonywania przez Komisję jej zakresu uznania (zob. podobnie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 50 i przytoczone tam orzecznictwo). Jeśli chodzi o kontrolę sądową opinii komitetów EMA – a co za tym idzie sprawozdań oceniających tych komitetów – Sąd nie może zastąpić oceny tych komitetów własną oceną. Kontrola sądowa jest bowiem sprawowana jedynie w odniesieniu do prawidłowości funkcjonowania komitetu oraz wewnętrznej spójności i uzasadnienia jego opinii. W tym ostatnim zakresie polega ona na sprawdzeniu, czy akty te zawierają uzasadnienie umożliwiające ocenę względów, na których są one oparte, oraz czy ustalają one zrozumiały związek między ustaleniami medycznymi lub naukowymi a zawartymi w nich wnioskami (zob. podobnie wyroki: z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 99; z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 53 i przytoczone tam orzecznictwo). Jeśli chodzi o wykonywanie przez Komisję jej zakresu uznania, to z utrwalonego orzecznictwa wynika, że w przypadku gdy organy Unii dysponują szerokim zakresem uznania dotyczącego w szczególności w zakresie oceny – w celu określenia charakteru i zakresu przyjmowanych przez nie środków – wysoce złożonych okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym, kontrola sądu Unii musi ograniczać się do zbadania, czy wykonywanie takiego uprawnienia nie jest dotknięte oczywistym błędem, nie stanowi nadużycia władzy lub też czy organy te w sposób oczywisty nie przekroczyły granic przysługującego im zakresu uznania. W tym kontekście sąd Unii nie może zastępować swą oceną okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym oceny dokonanej przez organy Unii, będące jedynymi organami, którym traktat FUE powierzył to zadanie (zob. podobnie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 51 i przytoczone tam orzecznictwo). Zakres uznania przysługujący organom Unii, który implikuje ograniczoną kontrolę sądową jego wykonania, znajduje zastosowanie nie tylko do charakteru i zasięgu przyjmowanych przepisów, ale również w pewnym stopniu do ustalenia danych będących ich podstawą. W każdym razie taka kontrola sądowa, nawet o ograniczonym stopniu, wymaga, by organy Unii były w stanie wykazać przed sądem Unii, iż akt został wydany w ramach faktycznego wykonywania ich zakresu uznania, zakładającego uwzględnienie wszelkich istotnych elementów i okoliczności sytuacji, którą akt ten ma regulować (zob. podobnie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 52 i przytoczone tam orzecznictwo). Ponadto z orzecznictwa wynika, że w zakresie, w jakim decyzja po prostu potwierdza opinię EMA, treść tej opinii, jak również sprawozdania oceniającego, na którym jest ona oparta, stanowi integralną część uzasadnienia wspomnianej decyzji, w szczególności w odniesieniu do oceny naukowej rozpatrywanego produktu leczniczego (zob. wyroki: z dnia 5 grudnia 2018 r.,Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 54 i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 32 i przytoczone tam orzecznictwo). W niniejszej sprawie zaskarżona decyzja potwierdza po prostu, po pierwsze, końcową opinię Komitetu zalecającą wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Nexviadyme i nieprzyznanie substancji czynnej tego produktu statusu nowej substancji czynnej, a po drugie, końcową opinię Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych zalecającą usunięcie Nexviadyme z rejestru sierocych produktów leczniczych Unii. Ponadto, zgodnie z orzecznictwem przytoczonym w pkt 78 powyżej, końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu i końcowe stanowisko Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, na których opiera się końcowa opinia Komitetu i końcowa opinia Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, stanowią integralną część uzasadnienia zaskarżonej decyzji. W związku z tym spoczywającą na Sądzie kontrolę sądową, a w szczególności badanie, czy wystąpił oczywisty błąd w ocenie, należy przeprowadzić w odniesieniu do wszystkich rozważań zawartych w końcowych opiniach Komitetu i Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu oraz w końcowym stanowisku Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych (zob. podobnie wyroki: z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 98; z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 54). W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego naruszenia art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83, art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004, oczywistego błędu w ocenie oraz niewystarczającego uzasadnienia W zarzucie pierwszym skarżąca zarzuca Komisji i EMA, że nie uznały, iż wprowadzone przez nią zmiany w strukturze molekularnej alglukozydazy alfa, a mianowicie dodanie syntetycznych glikanów, uzasadniają przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Zarzut ten składa się z trzech części. Dwie pierwsze części dotyczą dorozumianej odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie definicji nowej substancji czynnej zawartej w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Część trzecia dotyczy dorozumianej odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie definicji nowej substancji czynnej zawartej w tiret trzecim tego załącznika. W przedmiocie części drugiej i drugiego zarzutu szczegółowego części trzeciej zarzutu pierwszego, opartych na niewystarczającym uzasadnieniu w odniesieniu do niespełnienia warunków określonych w tiret pierwszym i trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców W części drugiej i w drugim zarzucie szczegółowym części trzeciej zarzutu pierwszego, które należy zbadać łącznie i na wstępie, skarżąca podnosi, że uzasadnienie zawarte w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu w odniesieniu do zbadania statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego i trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców jest niewystarczające, aby uzasadnić dorozumianą odmowę przyznania rzeczonego statusu w zaskarżonej decyzji. Co się tyczy oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, skarżąca podnosi, że uzasadnienie Komitetu jest wewnętrznie sprzeczne, ponieważ o ile Komitet utrzymywał, że zastosował „dosłownie” definicję nowej substancji czynnej przewidzianą w tym tiret, o tyle w rzeczywistości zastosował pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie”, „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” i „sekwencji aminokwasów”, które nie znajdują się w tym tiret. Ponadto skarżąca zarzuca Komitetowi i Komisji, że nie ustosunkowały się do wszystkich argumentów przedstawionych w jej szczegółowym uzasadnieniu wniosku o powtórne zbadanie opinii. Podnosi ona niewystarczające uzasadnienie dotyczące ekstrapolacji kryteriów mających zastosowanie do substancji chemicznych czynnych na biologiczną substancję czynną, w szczególności „jednostki czynnej terapeutycznie”, wcześniejszych ocen zgłoszeń dotyczących przyznania statusu nowej substancji czynnej w odniesieniu do innych produktów leczniczych, prawnego i regulacyjnego charakteru kryteriów określania statusu nowej substancji czynnej, a także porad udzielonych przez Komitet w 2015 r. w ramach wsparcia w przygotowaniu protokołów. Skarżąca podnosi również niewystarczające uzasadnienie w odniesieniu do znaczenia rozporządzenia nr 1234/2008 w zakresie zmian w warunkach pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, zasad mających zastosowanie do substancji „biopodobnych” oraz rozporządzeń w dziedzinie sierocych produktów leczniczych, a mianowicie rozporządzenia nr 141/2000 i rozporządzenia nr 847/2000, zmienionego rozporządzeniem Komisji (UE) 2018/781 z dnia 29 maja 2018 r. (Dz.U. 2018, L 132, s. 1), (zwanego dalej „rozporządzeniem nr 847/2000”). Co się tyczy oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, skarżąca zarzuca w szczególności Komitetowi, że nie wyjaśnił szczegółowo rygorystycznego podejścia przyjętego przez Komitet między innymi w odniesieniu do danych dotyczących wyników drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych badania o nazwie „COMET” porównującego awalglukozydazę alfa i alglukozydazę alfa (zwanego dalej „badaniem COMET”). Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie obowiązek uzasadnienia stanowi wymóg proceduralny, który należy odróżnić od kwestii zasadności motywów, bowiem ta ostatnia kwestia odnosi się do materialnej zgodności z prawem spornego aktu (wyroki: z dnia 22 marca 2001 r., Francja/Komisja,C‑17/99, EU:C:2001:178, pkt 35; z dnia 20 września 2019 r., ICL-IP Terneuzen i ICL Europe Coöperatief/Komisja, T‑610/17, EU:T:2019:637, pkt 47). Zgodnie z utrwalonym orzecznictwem uzasadnienie, jakiego wymaga art. 296 akapit drugi TFUE, powinno być dostosowane do charakteru danego aktu oraz przedstawiać w sposób jasny i jednoznaczny tok rozumowania instytucji, która wydała akt, tak aby umożliwić zainteresowanym poznanie powodów uzasadniających nałożenie danego środka, a właściwemu sądowi dokonanie jego kontroli. Wymóg uzasadnienia należy oceniać w świetle okoliczności konkretnej sprawy, w szczególności w świetle treści aktu, charakteru podniesionych argumentów, a także interesu, jaki w uzyskaniu wyjaśnień mogą mieć adresaci aktu lub inne osoby, których dotyczy on bezpośrednio i indywidualnie. Nie wymaga się, by uzasadnienie wyszczególniało wszystkie istotne okoliczności faktyczne i prawne, ponieważ kwestię, czy uzasadnienie aktu spełnia wymogi art. 296 TFUE, należy oceniać w świetle nie tylko jego treści, ale również jego kontekstu i całości zasad prawnych regulujących daną dziedzinę (zob. wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 60 i przytoczone tam orzecznictwo). Ponadto udział zainteresowanych w procedurze opracowania aktu może ograniczać wymóg uzasadnienia, ponieważ ten udział przyczyniał się do uzyskiwania przez nich informacji (wyroki: z dnia 21 lipca 2011 r., Etimine,C‑15/10, EU:C:2011:504, pkt 116; z dnia 1 lutego 2013 r., Polyelectrolyte Producers Group i in./Komisja, T‑368/11, niepublikowany, EU:T:2013:53, pkt 101). W niniejszej sprawie dorozumiana odmowa przyznania w zaskarżonej decyzji awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, na którą to odmowę wskazuje nieuznanie tego statusu we wspomnianej decyzji, opiera się na końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu i na końcowej opinii Komitetu, które stanowią integralną część tej decyzji. Otóż z tego sprawozdania i tej opinii wynika, że ich autorzy przedstawili rozważania i względy naukowe, dla których uznano, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej w rozumieniu definicji nowej substancji czynnej przewidzianej w tiret pierwszym lub trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W pkt 5.3 końcowego sprawozdania oceniającego, pod nagłówkiem „Stanowisko Komitetu w sprawie podstawy uzasadnienia nr 1”, Komitet przedstawia bowiem swoje ogólne konkluzje w przedmiocie szczegółowego uzasadnienia wniosku o powtórne zbadanie zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Przede wszystkim Komitet zarysował kontury przeprowadzonej przez siebie oceny, wskazał, że awalglukozydaza alfa jest rozwinięciem alglukozydazy alfa, substancji czynnej, która została już dopuszczona do obrotu, oraz odniósł się do niektórych tekstów, na które skarżąca powołała się w ramach zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Wyjaśnił on również „literalne” podejście, jakie przyjmuje w odniesieniu do tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. I tak Komitet stoi na stanowisku, że substancja czynna, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii, stanowi nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, jeżeli ze strukturalnego punktu widzenia nie jest ona powiązana z żadną inną substancją już dopuszczoną do obrotu. Taka substancja zostałaby uznana za nową samą w sobie, gdyby podanie tej substancji nie oznaczało ekspozycji pacjenta na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co jednostka czynna substancji już dopuszczonej do obrotu. Jeżeli natomiast substancja czynna podlegająca ocenie jest związana z substancją czynną już dopuszczoną do obrotu, a pacjent jest poddany ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie, Komitet uważa, że zgłoszenie dotyczące przyznania statusu nowej substancji czynnej należy oceniać na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Następnie Komitet wyjaśnił podejście, jakie przyjmuje w przypadku biologicznych substancji czynnych na bazie białka i dodawania struktur do tego, co Komitet uważa za podstawowy element strukturalny białka, a mianowicie jego sekwencji aminokwasów. Komitet wskazał na okoliczność, że wspomniane podejście jest spójne z podejściem przyjętym w przypadku substancji chemicznych czynnych i w przypadku wcześniejszych zgłoszeń dotyczących przyznania statusu nowej substancji czynnej biologicznym substancjom czynnym, w tym w szczególności wniosków dotyczących produktów leczniczych Rekovelle i Zinbryta. W niniejszej sprawie Komitet uznał, że awalglukozydaza alfa poddaje pacjenta ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co alglukozydaza alfa, ponieważ podstawowy element strukturalny tych substancji – czyli ich sekwencja aminokwasów – jest taki sam, a syntetyczne glikany połączone ze szkieletem aminokwasów awalglukozydazy alfa nie zostały uznane za część podstawowego elementu strukturalnego. Znaczenie kliniczne dodanych glikanów syntetycznych pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności należało zatem oceniać na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W szczególności wpływ zwiększonego powinowactwa awalglukozydazy alfa zaobserwowanego in vitro w odniesieniu do wiązania z receptorami oraz wychwytu komórkowego w porównaniu z alglukozydazą alfa, której wpływ kliniczny nie był znany, został zbadany w kontekście tiret trzeciego tego załącznika. Wreszcie Komitet wyjaśnił powody, dla których wykluczył znaczenie dla sprawy tekstów wskazanych przez skarżącą innych niż załącznik I do informacji dla wnioskodawców, a mianowicie rozporządzeń nr nr 1234/2008 i 847/2000 oraz wytycznych dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych, ponieważ teksty te mają inny zakres i nie dostarczają wskazówek co do sposobu, w jaki powinien zostać uzasadniony status nowej substancji czynnej. W pkt 5.3 końcowego sprawozdania oceniającego, pod nagłówkiem „Stanowisko Komitetu w sprawie podstawy uzasadnienia nr 2”, Komitet przedstawia swoje ogólne wnioski w przedmiocie szczegółowego uzasadnienia wniosku o powtórne zbadanie zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W tym względzie Komitet uznał przede wszystkim, że dane niekliniczne i przedkliniczne nie pozwalają na poparcie zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, czy to pod względem skuteczności, czy bezpieczeństwa. W tym kontekście wyjaśnił on w szczególności, że trudno jest ocenić działanie awalglukozydazy alfa w braku danych dotyczących skuteczności w zależności od dawki oraz że powody, dla których zwiększona aktywność awalglukozydazy alfa nie przekłada się na konsekwentną zwiększoną skuteczność, nie są jasne. Następnie, co się tyczy badania COMET, z końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu (w szczególności z pkt 2.6.5 i 2.6.6) wynika, że podstawowym celem tego badania było określenie wpływu awalglukozydazy alfa, w porównaniu z alglukozydazą alfa, na siłę mięśni oddechowych, mierzoną odsetkiem należnej pojemności życiowej wymuszonej (zwanym dalej „FCV”, z ang. „forced vital capacity”) przewidywanej w 49. tygodniu. Badanie COMET stanowiło zresztą główny dowód na bezpieczeństwo i skuteczność awalglukozydazy alfa i zostało uznane za wystarczającą podstawę do wyciągnięcia solidnych wniosków na temat skuteczności porównawczej awalglukozydazy alfa i alglukozydazy alfa. Ponieważ oczekiwano, że awalglukozydaza alfa będzie co najmniej równie skuteczna jak alglukozydaza alfa – hipoteza pierwszorzędowa – we wspomnianym badaniu należało w pierwszej kolejności zbadać, jako pierwszorzędowy cel statystyczny, czy awalglukozydaza alfa ma nie gorszą skuteczność w porównaniu z alglukozydazą alfa w odniesieniu do tego samego pierwszorzędowego punktu końcowego, na poziomie istotności statystycznej wynoszącym 5 %. W drugiej kolejności, po wykazaniu nie gorszej skuteczności, w badaniu COMET należało zbadać, jako hipotezę drugorzędową, wyższość awalglukozydazy alfa w odniesieniu do tego samego pierwszorzędowego punktu końcowego i na tym samym poziomie istotności statystycznej. W trzeciej kolejności, jeżeli wyższość awalglukozydazy alfa została wykazana w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, należało zbadać hipotezy dotyczące wyższości w odniesieniu do różnych drugorzędowych punktów końcowych (sześciominutowego marszu, funkcji oddechowej, funkcji motorycznych i jakości życia). Otóż w niniejszej sprawie z końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu wynika, że o ile badanie COMET udowodniło, iż awalglukozydaza alfa ma nie gorszą skuteczność w porównaniu z alglukozydazą alfa w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, a mianowicie siły mięśni oddechowych mierzonej odsetkiem należnej FCV przewidywanej w 49. tygodniu i na wymaganym poziomie istotności statystycznej, o tyle wspomniane badanie nie dostarczyło statystycznie istotnych wyników, jeśli chodzi o hipotezę drugorzędową, to znaczy wyższość awalglukozydazy alfa w porównaniu z alglukozydazą alfa w odniesieniu do tego samego pierwszorzędowego punktu końcowego. To w tym kontekście Komitet podkreślił, w swoich ogólnych wnioskach dotyczących tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a w szczególności w rozważaniach dotyczących skuteczności klinicznej awalglukozydazy alfa, że badania kliniczne dotyczące chorób rzadkich podlegają zwykłym zasadom metodologicznym ustalania priorytetów hipotez oraz że odstępstwa od tych zasad należy zaplanować z góry, należycie uzasadnić i wpisać do protokołu badania. Tymczasem w niniejszej sprawie skarżąca ani nie wskazała, ani nie uzasadniła wcześniej „stosowania mniej konwencjonalnych metod”. Komitet wyjaśnił, że w związku z tym twierdzenia o wyższości awalglukozydazy alfa, oparte na drugorzędowych punktach końcowych badania COMET lub na analizach wrażliwości lub post hoc, nie zostały uzgodnione z metodologicznego punktu widzenia. Ponadto poza faktem, że analizy post hoc przeprowadzone przez skarżącą w celu weryfikacji danych dotyczących skuteczności klinicznej nie zostały zaplanowane z góry, Komitet zidentyfikował inne ograniczenia mające wpływ na wspomniane analizy; niektóre z nich były potencjalnie stronnicze, nie dostarczały dodatkowych informacji lub miały charakter rozpoznawczy lub opisowy. W odniesieniu do długoterminowej skuteczności awalglukozydazy alfa Komitet zauważył, że dane nie wydają się wskazywać na ciągłą poprawę, ale raczej na stabilizację, oraz że trudno jest dojść do wniosku, że substancja ta różni się od alglukozydazy alfa. Odnotowując, że większość ekspertów z grupy ekspertów ad hoc, z którą Komitet konsultował się na wniosek skarżącej, była zdania, że osiągnięto klinicznie istotną poprawę w odniesieniu do klinicznych punktów końcowych dotyczących w szczególności oddychania, mobilności, funkcji motorycznych i jakości życia, Komitet pozostał przy zdaniu, że „wszystkie późniejsze testy statystyczne dotyczące drugorzędowych punktów końcowych w uprzednio określonej hierarchii nie mogły zostać formalnie przeprowadzane w ramach odpowiedniej kontroli istnienia błędów eksperymentalnych typu 1”. W ten sposób Komitet przedstawił powód, dla którego wyniki drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych badania COMET miały ograniczoną wartość dowodową w celu wykazania istnienia istotnych różnic między awalglukozydazą alfa a alglukozydazą alfa. Wreszcie, co się tyczy bezpieczeństwa klinicznego, Komitet uznał, że ze względu na ograniczenia dotyczące solidności danych nie można wykazać wpływu zmian wprowadzonych w strukturze molekularnej awalglukozydazy alfa w porównaniu ze strukturą alglukozydazy alfa. Komitet zauważył również, że grupa ekspertów ad hoc nie doszła do ostatecznych wniosków w odniesieniu do poprawy profilu bezpieczeństwa Nexviadyme w porównaniu z Myozyme. Komitet doszedł do wniosku, że nie została wykazana żadna klinicznie istotna różnica pod względem skuteczności i bezpieczeństwa między tymi dwiema substancjami. W konsekwencji Komitet pozostał przy zdaniu, że awalglukozydazy alfa, rozpatrywanej w stosunku do alglukozydazy alfa uprzednio dopuszczonej do obrotu jako produkt leczniczy w Unii, nie można uznać za nową substancję czynną. W pkt 7 końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu, w następstwie powtórnego zbadania opinii, zalecono w szczególności, aby nie klasyfikować awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej, ani „in itself” (samej w sobie), ani w stosunku do alglukozydazy alfa, substancji już dopuszczonej do obrotu, ze względu na niewystarczający charakter dowodów przedstawionych w celu wykazania, że właściwości awalglukozydazy alfa różnią się znacząco pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności od właściwości alglukozydazy alfa. Ponadto w pkt 1 końcowej opinii Komitetu wskazano, że Komitet, po zbadaniu wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i szczegółowego uzasadnienia wniosku o powtórne zbadanie opinii przedstawionych w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu, uważa, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej. Biorąc pod uwagę rozważania zawarte w pkt 93–108 powyżej, końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu i końcowa opinia Komitetu, na których opiera się dorozumiana odmowa przyznania awalglukozydazie alfa w zaskarżonej decyzji statusu nowej substancji czynnej, nie są obarczone niewystarczającym uzasadnieniem. Zawierają one bowiem uzasadnienie odpowiadające wymogom orzecznictwa przytoczonego w pkt 89 powyżej. Ponadto uzasadnienie zawarte w ogólnych wnioskach Komitetu w następstwie powtórnego zbadania przez Komitet zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej stanowi uzupełnienie elementów zawartych w szczególności we wsparciu w przygotowaniu protokołów i w postępowaniu, które doprowadziło do wydania opinii i sprawozdania oceniającego Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r., i wynika z wymiany poglądów między skarżącą a Komitetem podczas ustnych wyjaśnień z dni 20 lipca i 8 listopada 2021 r. Uzasadnienie to wzmacnia zatem dobrze znany skarżącej kontekst, w który się wpisuje, w rozumieniu orzecznictwa przytoczonego w pkt 90 powyżej. Wreszcie uzasadnienie zaskarżonej decyzji w odniesieniu do dorozumianej odmowy przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej jest zgodne z art. 296 TFUE w zakresie, w jakim powołuje się ono na ostateczną opinię Komitetu, która sama, jak również sprawozdanie oceniające, na którym się ona opiera, stanowią integralną część wspomnianej decyzji. Wniosków, do których doszedł Sąd w pkt 109 i 111 powyżej, nie podważa fakt, że Komitet lub Komisja nie zajęły wyraźnie stanowiska w przedmiocie każdego z argumentów przedstawionych przez skarżącą w jej szczegółowym uzasadnieniu wniosku o powtórne zbadanie opinii. Jak bowiem przypomniano w pkt 89 powyżej, orzecznictwo nie wymaga, aby uzasadnienie wyszczególniało wszystkie istotne okoliczności faktyczne i prawne, a zatem nie można wymagać, aby Komitet i Komisja zajęły stanowisko w przedmiocie każdego z argumentów zawartych w szczegółowym uzasadnieniu wniosku o powtórne zbadanie opinii. W świetle powyższych rozważań część drugą i drugi zarzut szczegółowy części trzeciej zarzutu pierwszego należy oddalić jako bezzasadne. Zgodnie z orzecznictwem przytoczonym w pkt 89 powyżej wnioski, do których doszedł Sąd w pkt 109, 111 i 113 powyżej, pozostają bez uszczerbku dla stwierdzenia ewentualnych naruszeń prawa lub oczywistych błędów w ocenie popełnionych przez Komitet lub Komisję. Zasadność przyjętego podejścia naukowego i wniosków naukowych zostanie zbadana w pkt 115–228 poniżej. W przedmiocie części pierwszej zarzutu pierwszego, opartej na błędach w stwierdzeniu, że warunki określone w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców nie zostały spełnione Skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi zasadniczo, że dorozumiana odmowa przyznania awalglukozydazie alfa w zaskarżonej decyzji statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców opiera się na zastosowaniu błędnych kryteriów. Odmowa przyznania rzeczonego statusu oparta na błędnej podstawie narusza zasady okresu ochrony prawnej danych i okresu ochrony prawnej obrotu, ustanowione w art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83, a także w art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004 w związku – w razie potrzeby – z art. 6 ust. 1 akapit drugi dyrektywy 2001/83. Ta część zarzutu dzieli się w istocie na dwa zarzuty szczegółowe. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. – W przedmiocie pierwszego zarzutu szczegółowego części pierwszej zarzutu pierwszego, opartego na błędzie w ustaleniu prawnego punktu odniesienia właściwego dla oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej W pierwszym zarzucie szczegółowym skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi, że w ramach oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców Komitet i Komisja naruszają prawo, nie uwzględniając, do celów wspomnianej oceny, kryteriów określonych w pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008. W tym względzie, opierając się na pkt 66 i 69 wyroku z dnia 28 czerwca 2017 r., Novartis Europharm/Komisja (C‑629/15 P i C‑630/15 P, EU:C:2017:498), oraz na pkt 85–88 wyroku z dnia 16 marca 2023 r., Komisja i in./Pharmaceutical Works Polpharma (od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213), skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi, że z uwagi na to, iż ocena statusu nowej substancji czynnej ma na celu ustalenie, czy nowy produkt leczniczy może być objęty ogólnym pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu wcześniejszego produktu leczniczego, kryteria oznaczenia nowej substancji czynnej na podstawie załącznika I do informacji dla wnioskodawców należy interpretować w związku z kryteriami określonymi w pkt 1 załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008. W związku z tym, skoro struktura molekularna biologicznej substancji czynnej różni się bardziej niż „nieznacznie” od struktury substancji już dopuszczonej do obrotu, nie może ona zostać uznana za zmianę w tej substancji w rozumieniu pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008 i powinna zostać uznana za nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wynika z tego, że różnice między biologicznymi substancjami czynnymi nie są określane na podstawie ich jednostki czynnej terapeutycznie, ograniczonej do sekwencji aminokwasów tych substancji, ponieważ jednostka czynna terapeutycznie nie została wymieniona w pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008, lecz na podstawie różnic w ich strukturze molekularnej. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie Sąd stwierdza, że naruszenie prawa, na które powołuje się skarżąca, dotyczy w istocie nieuwzględnienia prawnego punktu odniesienia właściwego dla analizy statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej. W odniesieniu do kwestii prawnych kontrola sądowa sprawowana przez Sąd może być jedynie pełna (zob. podobnie wyrok z dnia 23 września 2020 r., Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Komisja,T‑549/19, EU:T:2020:444, pkt 47). Tak jest w przypadku pojęcia „nowej substancji czynnej”. W niniejszej sprawie wniosek o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej został złożony w ramach kompletnego i niezależnego wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, w rozumieniu art. 8 ust. 3 dyrektywy 2001/83, produktu leczniczego Nexviadyme na podstawie art. 3 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004, pkt 4 załącznika I do tego rozporządzenia i na podstawie załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wniosek ten nie został złożony w ramach wniosku o rozszerzenie istniejącego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w tym pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Myozyme, na podstawie pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008. W tych okolicznościach skarżąca nie może twierdzić w drodze argumentacji a contrario, że pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008 stanowi prawny punkt odniesienia właściwy dla analizy statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej i że w konsekwencji Komitet i Komisja naruszyły prawo, nie uwzględniając ustanowionych w nim kryteriów. Tym bardziej że w odpowiedzi na pisemne pytanie Sądu oraz na rozprawie skarżąca po pierwsze wyjaśniła, że jej stanowisko nie polega na uznaniu, iż każda modyfikacja substancji czynnej, która nie stanowi rozszerzenia w rozumieniu załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008, prowadzi do uznania jej za nową substancję czynną, a po drugie przyznała, że istnieją sytuacje, w których produkt leczniczy może znaleźć się „między młotem a kowadłem”. Sąd zauważa, że – poza tym, iż rozporządzenie nr 1234/2008 nie definiuje pojęcia „nowej substancji czynnej” i nie zawiera wskazówek mogących potwierdzić argumentację skarżącej i Eucope – jak słusznie podnoszą Komisja i EMA, nie można mylić procedur regulacyjnych dotyczących wniosku o rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na podstawie rozporządzenia nr 1234/2008 i wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie rozporządzenia nr 726/2004, któremu towarzyszy wniosek o przyznanie statusu nowej substancji czynnej na podstawie załącznika I do informacji dla wnioskodawców, ponieważ procedury te opierają się na różnych podstawach prawnych i różnych dokumentacjach. W ramach wniosku o rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na podstawie pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008 wnioskodawca dąży do wykazania, że pomimo zastąpienia biologicznej substancji czynnej biologiczną substancją czynną o nieznacznie różnej strukturze molekularnej charakterystyki skuteczności lub bezpieczeństwa tych dwóch substancji czynnych nie różnią się w sposób istotny. Tak więc na podstawie dokumentacji i konkretnych dowodów przedstawionych w tym celu przez wnioskodawcę Komitet jest zobowiązany, po pierwsze, do oceny zakresu różnic w strukturze molekularnej, jakie wykazują dwie biologiczne substancje czynne, w celu upewnienia się, czy struktura molekularna substancji czynnej, która zastępuje pierwszą substancję czynną, jest rzeczywiście jedynie „nieznacznie różna” od struktury substancji zastępowanej, a po drugie, do sprawdzenia podnoszonego braku istotnych różnic w odniesieniu do charakterystyki skuteczności lub bezpieczeństwa tych dwóch substancji. Natomiast w niniejszym przypadku skarżąca zmierzała do rozróżnienia pomiędzy awalglukozydazą alfa a alglukozydazą alfa. Cel wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie rozporządzenia nr 726/2004, któremu towarzyszył wniosek o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie załącznika I do informacji dla wnioskodawców, różnił się zatem od celu, jaki byłby związany z wnioskiem o rozszerzenie istniejącego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W tym względzie bez znaczenia jest okoliczność, że sprawozdawczyni w ramach powtórnego badania opinii przeprowadzonego przez Komitet początkowo przyjęła, w ramach oceny na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, podejście oparte na rozporządzeniu nr 1234/2008 lub że współsprawozdawca na etapie powtórnego badania opinii zauważył, że „glukooptymalizacja” nie jest zgodna z podejściem biopodobnym i że awalglukozydazy alfa i alglukozydazy alfa nie można uznać za „biopodobne”. Po pierwsze bowiem, ani rozporządzenie nr 1234/2008, ani art. 10 ust. 4 dyrektywy 2001/83, ani wytyczne dotyczące podobnych biologicznych produktów leczniczych nie mają znaczenia dla analizy statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej. Po drugie, zgodnie z motywem 23 i art. 5 ust. 2, art. 56 ust. 1 lit. a) i art. 61 ust. 7 rozporządzenia nr 726/2004 „wyłączna odpowiedzialność” za przygotowanie opinii EMA we wszelkich kwestiach dotyczących produktów leczniczych stosowanych u ludzi została powierzona Komitetowi, który wyraża swoje poglądy, wydając opinie lub zalecenia naukowe przyjmowane w drodze konsensusu lub bezwzględną większością głosów swoich członków. W konsekwencji dokumenty tymczasowe ewentualnie sporządzone przez współsprawozdawców należy odróżnić od końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu, na którym opiera się zaskarżona decyzja, ponieważ jedynie wspomniane sprawozdanie końcowe odzwierciedla ostateczną opinię Komitetu (zob. podobnie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 37, 38, 47, 48). Jeśli chodzi o pojęcie „nowej substancji czynnej”, pkt 3 akapit pierwszy części II załącznika I do dyrektywy 2001/83 zawiera negatywną definicję nowej substancji czynnej w zakresie, w jakim wspomniany akapit stanowi, że w przypadku gdy substancja czynna istotnie podobnego produktu leczniczego zawiera tę samą jednostkę czynną terapeutycznie co pierwotnie dopuszczony do obrotu produkt, któremu towarzyszą różne sole/estry złożone/pochodne, przedstawia się dowody na to, że nie ma żadnej zmiany w farmakokinetyce tej jednostki czynnej, farmakodynamice i/lub toksyczności, która mogłaby zmienić profil bezpieczeństwo/skuteczność. W każdym innym przypadku takie połączenie należy traktować jako nową substancję czynną. W związku z tym różne połączenia tej samej jednostki czynnej terapeutycznie, które skutkowałyby takim samym profilem bezpieczeństwo/skuteczność w porównaniu z produktem pierwotnie dopuszczonym do obrotu, wykluczają możliwość uznania tych połączeń za tworzące nowe substancje czynne. Oprócz tych wskazówek definicja pojęcia „nowej substancji czynnej” znajduje się w załączniku I do informacji dla wnioskodawców. W odniesieniu do biologicznych substancji czynnych zgodnie z tiret pierwszym tego załącznika biologiczna nowa substancja czynna obejmuje substancję biologiczną, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii. Zgodnie z tiret trzecim tego załącznika biologiczna nowa substancja czynna obejmuje substancję biologiczną uprzednio dopuszczoną do obrotu, ale której właściwości są znacząco odmienne pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności ze względu na różnice w jednym lub kilku elementach w nim wymienionych, w tym pod względem struktury molekularnej, charakteru materiału źródłowego lub procesu produkcyjnego. W tym względzie, o ile informacja dla wnioskodawców nie jest prawnie wiążąca, o tyle należy jej nadać pewne znaczenie w ramach wykładni unijnego prawa farmaceutycznego, w szczególności w przypadku gdy przepisy Unii okazują się nieprecyzyjne, a w grę wchodzą złożone zagadnienia natury technicznej (zob. podobnie opinia rzecznika generalnego F.G. Jacobsa w sprawie SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, pkt 92). Uwzględniając podstawę prawną wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej w niniejszej sprawie oraz wobec braku bardziej precyzyjnej definicji pojęcia „nowej substancji czynnej” przewidzianej przez prawodawcę Unii dla biologicznych substancji czynnych, Komitet i Komisja mogły, nie naruszając prawa, dokonać analizy statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej w świetle definicji tego pojęcia zawartej w załączniku I do informacji dla wnioskodawców. W świetle powyższych rozważań Komitet i Komisja nie naruszyły prawa, nie uwzględniając, do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, kryteriów określonych w pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008. Z powyższego wynika, że pierwszy zarzut szczegółowy części pierwszej zarzutu pierwszego należy oddalić jako bezzasadny. – W przedmiocie drugiego zarzutu szczegółowego części pierwszej zarzutu pierwszego, opartego na błędach w zastosowaniu tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców W drugim zarzucie szczegółowym skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi, że zastosowanie przez Komitet tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, które znalazło poparcie Komisji, jest obarczone oczywistymi błędami. W tym kontekście skarżąca utrzymuje, że literalne zastosowanie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców powinno było doprowadzić do wniosku, że awalglukozydaza alfa, substancja czynna Nexviadyme, jest nową substancją czynną w rozumieniu tego tiret, ponieważ substancją czynną Myozyme jest alglukozydaza alfa. Skarżąca dodaje, że związek między oceną statusu nowej substancji czynnej a okresami ochrony prawnej danych i ochrony prawnej obrotu wyklucza domniemanie, że substancja nie jest nowa, chyba że zostanie udowodnione inaczej. Ponadto tiret pierwsze załącznika I do informacji dla wnioskodawców nie wymaga, aby nowa substancja przynosiła poprawę w stosunku do istniejącej substancji czynnej już dopuszczonej do obrotu. Wreszcie prawa wynikające z okresu ochrony prawnej danych i z okresu ochrony prawnej obrotu są bezpośrednią konsekwencją prawną przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004. Ponadto skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi, że Komitet i Komisja błędnie przyjęły do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców metodologię opartą na pojęciach „jednostki czynnej terapeutycznie”, „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” i „sekwencji aminokwasów”. Pojęcia te są pozbawione podstawy prawnej, ponieważ nie pojawiają się ani w prawodawstwie farmaceutycznym Unii, ani w załączniku I do informacji dla wnioskodawców. Przyjęte podejście, które polega na zbadaniu, czy awalglukozydaza alfa poddaje pacjentów ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co jednostka czynna substancji już dopuszczonej do obrotu, opiera się na nieprawidłowej ekstrapolacji kryteriów mających zastosowanie do chemicznych substancji czynnych na biologiczne substancje czynne. Ponadto pojęcie „jednostki czynnej terapeutycznie” nie jest odpowiednie do oceny statusu biologicznych substancji czynnych jako nowych substancji czynnych i jest trudniejsze do zastosowania do tych substancji ze względu na ich charakter i złożoność strukturalną. W każdym wypadku, gdyby pojęcie „jednostki czynnej terapeutycznie” miało zastosowanie do biologicznych substancji czynnych, należałoby je interpretować w ten sposób, że obejmuje ono wszystkie składniki substancji czynnej, które przyczyniają się do terapeutycznego działania produktu leczniczego lub które nie są obojętne, zgodnie z pkt 30, 43 i 44 wyroku z dnia 20 stycznia 2005 r., SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), oraz pkt 14 opinii rzecznika generalnego F.G. Jacobsa w sprawie SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541), a także pkt 58 opinii rzeczniczki generalnej L. Mediny w sprawach połączonych Komisja i in./Pharmaceutical Works Polpharma (odC‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2022:758), co ma miejsce w niniejszej sprawie w przypadku struktur dodanych syntetycznych glikanów. W tym kontekście skarżąca, popierana przez Eucope, podnosi, że szczególny charakter produktu leczniczego jako biologicznego produktu leczniczego i enzymatycznej terapii zastępczej, a także cel określenia statusu nowej substancji czynnej i cel dotyczący promowania innowacji realizowany przez prawodawstwo farmaceutyczne Unii, a w szczególności przez okres ochrony prawnej danych i okres ochrony prawnej obrotu, wymagają, aby zmiany w substancji czynnej, które mają wpływ na działanie terapeutyczne produktu leczniczego, były klasyfikowane jako nowe substancje czynne na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W odniesieniu bowiem do enzymatycznej terapii zastępczej, w ramach której podawany enzym powinien działać w taki sam sposób jak enzym endogennny, innowacja musi pochodzić z elementów innych niż enzym. W niniejszej sprawie dodane syntetyczne glikany przyczyniają się do terapeutycznego działania Nexviadyme pod względem wchłaniania substancji czynnej niezbędnej do transportu podawanego enzymu i pod względem aktywności produktu leczniczego, co zostało uznane przez grupę ekspertów ad hoc w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu i w streszczeniu właściwości produktu leczniczego. Wreszcie skarżąca utrzymuje, że inne względy przemawiają za jej tezą, że zmiany w substancji czynnej, które mają wpływ na działanie terapeutyczne produktu leczniczego, powinny być klasyfikowane jako nowe substancje czynne na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a mianowicie oceny statusu nowej substancji czynnej przeprowadzone w kontekście produktów leczniczych Rekovelle i Zinbryta, porady udzielone skarżącej przez Komitet w ramach wsparcia w przygotowaniu protokołów oraz wytyczne EMA dotyczące podobnych biologicznych produktów leczniczych. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie Sąd stwierdza, że błędy, na które powołuje się skarżąca, dotyczą zasadniczo metodologii zastosowanej przez Komitet i Komisję do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a także znaczenia i zakresu pojęć naukowych, które zostały przyjęte w tym kontekście. Na wstępie należy zauważyć, że informacja dla wnioskodawców nie zawiera szczegółowych wskazówek co do sposobu, w jaki Komitet i Komisja powinny interpretować lub stosować definicję nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego lub trzeciego załącznika I do tej informacji w odniesieniu do biologicznych substancji czynnych. To samo dotyczy wyroków i opinii, na które powołuje się skarżąca (zob. pkt 118 i 142 powyżej). W każdym wypadku sprawy leżące u podstaw tych wyroków i opinii nie dotyczyły postępowań w sprawie przyznania statusu nowej substancji czynnej, lecz innych procedur regulacyjnych. Wynika z tego, że Komitet i Komisja dysponują szerokim zakresem uznania przy interpretowaniu i stosowaniu definicji nowej substancji czynnej zawartej w załączniku I do informacji dla wnioskodawców, ponieważ niezbędne oceny obejmują ocenę wysoce złożonych okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym. Niemniej jednak, co się tyczy ogólnych ram oceny, z systematyki definicji nowej substancji czynnej zawartej w załączniku I do informacji dla wnioskodawców wynika, że wnioskodawca ubiegający się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, który zgłasza istnienie biologicznej nowej substancji czynnej, musi wykazać, że substancja czynna poddana ocenie nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii (tiret pierwsze załącznika I do informacji dla wnioskodawców) lub w stosownych przypadkach, a nawet w razie braku takiego wykazania, że właściwości tej substancji różnią się znacząco pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności od właściwości substancji już dopuszczonej do obrotu ze względu na różnice w jednym lub kilku elementach, w tym pod względem struktury molekularnej, charakteru materiału źródłowego lub procesu produkcyjnego (tiret trzecie załącznika I do informacji dla wnioskodawców). W celu ustalenia, czy należy uznać, że substancja czynna nie została jeszcze dopuszczona do obrotu, do Komitetu należy zbadanie, czy wnioskodawca ubiegający się o przyznanie statusu nowej substancji czynnej przedstawił dowód, że w stosunku do substancji już dopuszczonej do obrotu substancję, której dotyczy jego wniosek, należy odróżnić od tej substancji ze względu na wprowadzone zmiany. Jeżeli taki dowód nie zostanie przedstawiony, Komitet zbada wpływ różnic, w szczególności w strukturze molekularnej, na właściwości pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności, na podstawie dokumentacji i konkretnych dowodów przedstawionych w tym celu przez wnioskodawcę ubiegającego się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W niniejszej sprawie, jak wskazano w pkt 94–96 powyżej, Komitet wskazał, że substancja czynna, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii, stanowi nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, jeżeli ze strukturalnego punktu widzenia nie jest ona powiązana z żadną inną substancją już dopuszczoną do obrotu, przy czym taka substancja czynna jest uważana za nową samą w sobie, jeżeli jej podanie nie poddaje pacjenta ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co jednostka czynna substancji już dopuszczonej do obrotu. Jeżeli natomiast substancja czynna, którą zgłoszono jako nową substancję, jest powiązana z substancją czynną już dopuszczoną do obrotu, a pacjent jest poddawany ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie, Komitet uważa, że wniosek o przyznanie statusu nowej substancji czynnej należy oceniać na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Komitet doszedł do wniosku, że awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej w stosunku do alglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego wspomnianego załącznika, ponieważ substancje te są ze sobą powiązane ze strukturalnego punktu widzenia i mają tę samą jednostkę czynną terapeutycznie. Komitet ten powołał się na okoliczność, że wspomniane podejście znajduje się w dokumencie Komitetu z dnia 17 grudnia 2015 r., zatytułowanym „Dokument koncepcyjny w sprawie kryteriów dotyczących struktury i właściwości chemicznych, jakie należy uwzględnić przy ocenie statusu substancji chemicznych jako nowych substancji czynnych” (zwanym dalej „dokumentem koncepcyjnym z 2015 r. w sprawie statusu substancji chemicznych jako nowych substancji czynnych”), a także we wcześniejszych ocenach nowych substancji czynnych dotyczących biologicznych produktów leczniczych, w tym Rekovelle i Zinbryty. Wskazał on również, że do celów kwalifikacji jako nowej substancji czynnej należy wykazać, że główna cząsteczka „różni się bardziej niż nieznacznie od podstawowego elementu lub podstawowych elementów strukturalnych zawartych w produkcie leczniczym dopuszczonym do obrotu w Unii lub w państwie członkowskim”. Za główną cząsteczkę uznaje się podstawowy element lub podstawowe elementy strukturalne bez dodatku struktur funkcyjnych. W przypadku białek za podstawowy element strukturalny jest uważana sekwencja aminokwasów, a białka różniące się pod względem sekwencji aminokwasów są zwykle uznawane za nowe substancje czynne. Komitet podkreślił, że nieznaczne zmiany wprowadzone do podstawowego elementu strukturalnego nie pozwalają na przyznanie statusu nowej substancji czynnej. Wyjaśnił on, że w przypadku wytworzenia struktury molekularnej zawierającej ten sam podstawowy element strukturalny, ale z dodatkowymi modyfikacjami potranslacyjnymi, struktura taka będzie zwykle uznawana za znaną substancję czynną, chyba że można wykazać, że wspomniane modyfikacje mają znaczenie kliniczne pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności, przy czym takie znaczenie ocenia się na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Podobnie Komitet uznał, że jeżeli dodatkowe struktury molekularne są chemicznie powiązane z podstawowym elementem strukturalnym, a wspomniane dodatkowe struktury nie są obecne w produkcie dopuszczonym do obrotu, cała cząsteczka będzie zwykle uznawana za znaną substancję czynną, chyba że można wykazać, iż wspomniane zmiany mają znaczenie kliniczne pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności, przy czym takie znaczenie ocenia się na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W świetle rozważań zawartych w pkt 147 i 148 powyżej należy zbadać, czy argumentacja skarżącej i Eucope pozwala wykazać oczywisty błąd ze strony Komitetu i Komisji w odniesieniu do zastosowanej metodologii i pojęć naukowych przyjętych do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a nawet wykazać, że wspomniane organy nie uwzględniły wszystkich istotnych elementów i okoliczności dotyczących wniosku o przyznanie tego statusu. Przede wszystkim Sąd stwierdza, że skarżąca potwierdziła w załączniku do wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wskazującym powody, dla których awalglukozydazę alfa należy uznać za nową substancję czynną, że substancja ta stanowi modyfikację alglukozydazy alfa, która jest już dopuszczona do obrotu, oraz że obie substancje różnią się pod względem glikanów, które zostały chemicznie dodane do cząsteczki alglukozydazy alfa. Otóż to właśnie w odniesieniu do tych informacji Komitet zbadał, czy awalglukozydaza alfa stanowi nową substancję czynną samą w sobie na podstawie literalnego zastosowania tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Skarżąca utrzymuje w tym względzie, że takie literalne zastosowanie powinno było doprowadzić do przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Twierdzenie to należy jednak oddalić, ponieważ opiera się ono na błędnej lekturze końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu. W sprawozdaniu tym zostało bowiem wyjaśnione, że literalne zastosowanie wymaga uwzględnienia powiązań strukturalnych między badanymi substancjami a ich jednostkami czynnymi terapeutycznie. Ponadto nie można uznać, że wybór metodologiczny przyjęty przez Komitet i poparty przez Komisję w odniesieniu do tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, zgodnie z którym zasadniczo okoliczność, że substancja czynna nie została jeszcze dopuszczona do obrotu, nie wystarcza sama w sobie do przyznania jej statusu nowej substancji czynnej na podstawie wspomnianego tiret, nawet jeśli w owym tiret nie wymaga się, aby potencjalna substancja czynna przynosiła poprawę w stosunku do substancji czynnej uprzednio dopuszczonej do obrotu, jest wyborem, który w sposób oczywisty przekroczył granice zakresu uznania wspomnianych organów w odniesieniu do systematyki wspomnianego załącznika. Tiret pierwszego tego załącznika nie można bowiem odczytywać w oderwaniu od tiret trzeciego, gdyż w przeciwnym razie to ostatnie zostałoby pozbawione skuteczności (effet utile). Ponadto ten wybór metodologiczny znajduje potwierdzenie w systematyce prawodawstwa farmaceutycznego Unii oraz w orzecznictwie. W tym względzie prawo farmaceutyczne Unii przewiduje wyraźnie, przynajmniej w kontekście pozwolenia na dopuszczenie do obrotu generycznych produktów leczniczych, a zatem w kontekście dotyczącym okresów ochrony prawnej danych i ochrony prawnej obrotu, zasadę, zgodnie z którą substancja czynna, do której wprowadzono pewne zmiany, jest tą samą substancją co substancja czynna bez tych zmian. Artykuł 10 ust. 2 lit. b) dyrektywy 2001/83 stanowi bowiem, w kontekście definicji generycznego produktu leczniczego, że „[r]óżne sole, estry, etery, izomery, mieszaniny izomerów, kompleksy lub pochodne substancji czynnych uznaje się za taką samą substancję czynną, o ile nie różnią się znacząco właściwościami odnośnie do bezpieczeństwa i skuteczności”, oraz że „[w] takich przypadkach, wnioskodawca przedstawia dodatkowe informacje stanowiące dowód potwierdzający bezpieczeństwo lub skuteczność różnych soli, estrów lub pochodnych dopuszczonej substancji czynnej”. Tym samym różnice występujące w jednej substancji czynnej w stosunku do innej nie stoją na przeszkodzie uznaniu tych substancji za tę samą substancję czynną. Ponadto Sąd zauważył, że podobna zasada figuruje w dokumencie Komitetu z dnia 18 października 2012 r. zatytułowanym „Dokument koncepcyjny dotyczący zagadnień związanych z oznaczaniem pojedynczej formy stereoizomerycznej (enancjomeru), innego kompleksu, pochodnej lub soli lub estru jako nowej substancji czynnej w stosunku do odpowiedniej referencyjnej substancji czynnej”. W dokumencie tym wskazano bowiem, że tylko do celów przyznania statusu nowej substancji czynnej domyślne stanowisko jest takie, że inny enancjomer, kompleks, pochodna lub sól, lub ester nie różnią się od referencyjnej substancji czynnej, chyba że zostanie udowodnione, że jest inaczej. Z powyższego wynika, że nie można uwzględnić argumentacji skarżącej w myśl której związek między oceną statusu nowej substancji czynnej a okresami ochrony prawnej danych i ochrony prawnej do obrotu wyklucza zasadę, zgodnie z którą biologiczna substancja czynna nie jest nowa, chyba że zostanie udowodnione inaczej. Podobnie orzecznictwo nie potwierdza argumentacji skarżącej w odniesieniu do interpretacji tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, zgodnie z którą prawa wynikające z okresu ochrony prawnej danych i z okresu ochrony prawnej obrotu są bezpośrednią konsekwencją prawną przyznania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004. Z motywu 11 w związku z art. 13 ust. 1 rozporządzenia nr 726/2004 wynika bowiem, że pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane na podstawie tego rozporządzenia przyznaje te same prawa i nakłada te same obowiązki co pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane zgodnie z art. 6 dyrektywy 2001/83. Zgodnie z orzecznictwem istnienie ogólnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w rozumieniu art. 6 ust. 1 akapit drugi dyrektywy 2001/83 oznacza w istocie, że do określonych w tym art. 6 zmian produktu leczniczego już dopuszczonego do obrotu ma zastosowanie tylko jeden okres obowiązywania ochrony prawnej danych, przewidziany w art. 10 ust. 1 tej dyrektywy, i to od dnia dopuszczenia do obrotu tego produktu leczniczego. W związku z tym, stojąc na przeszkodzie przedłużeniu ochrony prawnej danych dla istniejącego produktu w oparciu jedynie o warianty tego produktu, które nie zasługują na korzystanie z takiej ochrony, art. 6 ust. 1 akapit drugi dyrektywy 2001/83 ma na celu zapewnienie właściwej równowagi między ochroną innowacyjnych przedsiębiorstw a ogólnymi interesami związanymi z wprowadzaniem do obrotu generycznych produktów leczniczych (wyrok z dnia 16 marca 2023 r., Komisja i in./Pharmaceutical Works Polpharma, od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213, pkt 92). Wynika z tego, że istnieją sytuacje, w których pomimo inwestycji danego przedsiębiorstwa farmaceutycznego w badania i rozwój ulepszonych potencjalnych produktów leczniczych przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nie prowadzi do przyznania dodatkowego okresu ochrony prawnej danych. Zakładając, że Komitet i Komisja stwierdziły, iż bilans ryzyko-korzyść w odniesieniu do kandydata na biologiczny produkt leczniczy, który może stanowić ulepszenie istniejącego biologicznego produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu, jest pozytywny, w związku z czym temu kandydatowi na produkt leczniczy należy przyznać pozwolenie na dopuszczenie do obrotu – przyznanie z urzędu, na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, substancji czynnej wspomnianego produktu leczniczego statusu nowej substancji czynnej oraz korzyści, jakie z tego wynikają, mimo że substancja ta stanowi modyfikację substancji czynnej produktu leczniczego już dopuszczonego do obrotu, tj. niezależnie od oceny, do celów przyznania tego statusu, wpływu, jaki ma ta modyfikacja na właściwości pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności substancji czynnej w stosunku do właściwości substancji już dopuszczonej do obrotu, byłoby sprzeczne z celami przywołanymi w pkt 92 wyroku z dnia 16 marca 2023 r., Komisja i in./Pharmaceutical Works Polpharma (od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213) i z systematyką załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W niniejszym przypadku Nexviadyme uzyskało bowiem pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, ponieważ jego bilans ryzyko-korzyść był pozytywny. Niemniej jednak przyznanie awalglukozydazie alfa z urzędu statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców na podstawie samej obecności struktur dodanych glikanów wiązałoby się z przyznaniem okresu ochrony prawnej danych i ochrony prawnej obrotu na rzecz Nexviadyme bez dokonania oceny, do celów przyznania tego statusu, wpływu wspomnianych struktur dodanych glikanów na właściwości awalglukozydazy alfa pod kątem bezpieczeństwa lub skuteczności w stosunku do alglukozydazy alfa, podczas gdy Myozyme korzystało już ze wspomnianych korzyści regulacyjnych. Następnie skarżąca i Eucope podnoszą, że Komitet i Komisja błędnie przyjęły, do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, metodologię opartą na pojęciach „jednostki czynnej terapeutycznie”, „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” i „sekwencji aminokwasów”. W tym względzie, biorąc pod uwagę wysoce naukowy i złożony charakter oceny, czy jedną biologiczną substancję czynną należy odróżnić od innej, co wiąże się z oceną różnic między wspomnianymi substancjami, Komitet i Komisja dysponują szerokim zakresem uznania w odniesieniu do określenia konkretnych pojęć naukowych, które należy wziąć pod uwagę. W związku z tym okoliczność, że pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie”, „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” i „sekwencji aminokwasów” nie zostały zdefiniowane w prawodawstwie farmaceutycznym Unii, nie może wykluczać ich uwzględnienia w ramach złożonej oceny naukowej. Podobnie Komitet i Komisja mogły zasadnie przyjąć, do porównania dwóch biologicznych substancji czynnych, jednostkę czynną terapeutycznie zredukowaną do sekwencji aminokwasów w celu ustalenia, czy substancja będąca przedmiotem wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej różni się od innej substancji. Co się tyczy w szczególności pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie”, którym posłużyły się Komitet i Komisja i które zdaniem skarżącej i Eucope jest nieprawidłową ekstrapolacją na biologiczne substancje czynne pojęcia mającego zastosowanie do chemicznych substancji czynnych, prawdą jest, że w dokumencie koncepcyjnym z 2015 r. w sprawie statusu substancji chemicznych jako nowych substancji czynnych wskazano, że jego zakres stosowania nie obejmuje biologicznych substancji czynnych. Sąd stwierdza jednak, że podejścia naukowego przyjętego w odniesieniu do chemicznych substancji czynnych w ramach tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, polegającego na sprawdzeniu powiązań strukturalnych między substancją czynną już dopuszczoną do obrotu a substancją czynną, którą zawiera kandydat na produkt leczniczy, a także ich odpowiednich jednostek czynnych terapeutycznie, nie można wykluczyć w odniesieniu do biologicznych substancji czynnych z tego tylko powodu, że te ostatnie substancje nie są objęte dokumentem koncepcyjnym z 2015 r. w sprawie statusu substancji chemicznych jako nowych substancji czynnych. Okoliczność ta nie wystarcza, aby uznać za niewiarygodną ocenę Komitetu, zgodnie z którą wspomniane podejście było właściwe. Skarżąca i Eucope nie przedstawiły bowiem – mimo że to na nich spoczywa ciężar dowodu – żadnych danych ani dowodów naukowych potwierdzających oczywiście błędny lub niewłaściwy charakter ekstrapolacji podejścia zastosowanego pierwotnie w odniesieniu do chemicznych substancji czynnych na biologiczne substancje czynne. Skarżąca nie wyjaśniła również, dlaczego brak wytycznych dotyczących statusu biologicznych substancji czynnych jako nowych substancji czynnych wyklucza taką ekstrapolację. W każdym wypadku pojęcie „jednostki czynnej terapeutycznie” zostało wyraźnie użyte przez prawodawcę Unii w kontekście istotnie podobnych produktów leczniczych, o których mowa w części II pkt 3 akapit pierwszy załącznika I do dyrektywy 2001/83, oraz w związku z negatywną definicją pojęcia „nowej substancji czynnej” (zob. pkt 132 i 133 powyżej). Tymczasem część II pkt 4 załącznika I do dyrektywy 2001/83, dotycząca podobnych biologicznych produktów leczniczych, nie odwołuje się do pojęcia „nowej substancji czynnej”. W związku z tym nie można wyciągnąć żadnego wniosku z niewymienienia pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie” we wspomnianym przepisie. Podobnie bez znaczenia jest okoliczność, że pojęcie „jednostki czynnej terapeutycznie” zostało wyraźnie użyte w kontekście pewnych zmian wprowadzonych do chemicznych substancji czynnych, które wchodzą w zakres pojęcia „rozszerzenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu”, o którym mowa w pkt 1 lit. a) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008, ale nie w odpowiadającym mu przepisie dotyczącym wyraźnie produktów leczniczych lub biologicznych substancji czynnych. Punkt 1 lit. c) załącznika I do wspomnianego rozporządzenia, który definiuje zmiany w biologicznych substancjach czynnych, które wchodzą w zakres pojęcia rozszerzenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, nie określa bowiem konkretnych pojęć naukowych, które należałoby wziąć pod uwagę w ramach ocen, jakie przepis ten zakłada w odniesieniu do struktury molekularnej biologicznej substancji czynnej. W konsekwencji wspomniany przepis w żaden sposób nie podważa znaczenia pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie” w odniesieniu do biologicznych produktów leczniczych lub biologicznych substancji czynnych. To samo dotyczy znaczenia pojęć „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” czy „sekwencji aminokwasów” przywołanych w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu, które wyraźnie odnoszą się do charakterystyki struktury molekularnej substancji czynnej. Następnie, co się tyczy, po pierwsze, konkretnego zastosowania pojęcia „jednostki czynnej terapeutycznie” w niniejszej sprawie, ze względu na szeroki zakres uznania, jakim dysponują Komitet i Komisja, okoliczność, że pojęcie to jest, zdaniem skarżącej i Eucope, łatwiejsze do zastosowania w kontekście chemicznych produktów leczniczych, lub powinno było być interpretowane w sposób szerszy, nie potwierdza istnienia jakiegokolwiek oczywistego błędu w ocenie awalglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W każdym wypadku w odpowiedzi na pisemne pytanie Sądu skarżąca przyznała, że pojęcie „jednostki czynnej terapeutycznie” może być stosowane w odniesieniu do biologicznych substancji czynnych, nawet jeśli kwestionuje ona posłużenie się tym pojęciem do celów oceny statusu biologicznej substancji czynnej jako nowej substancji czynnej. Po drugie, jeśli chodzi o zastosowanie pojęć „głównej cząsteczki”, „podstawowego elementu strukturalnego” i „sekwencji aminokwasów”, jak przypomniano w pkt 155 powyżej, skarżąca potwierdziła, że awalglukozydaza alfa jest modyfikacją alglukozydazy alfa, która jest substancją już dopuszczoną do obrotu, oraz że te dwie substancje różnią się glikanami chemicznie dodanymi do cząsteczki alglukozydazy alfa, a zatem ta ostatnia cząsteczka jest podstawową strukturą tych dwóch substancji. Ponadto sama skarżąca przyznaje, że sekwencja aminokwasów jest podstawową strukturą lub filarem białka. W konsekwencji nie wydaje się ewidentnie błędne uznanie, że sekwencja aminokwasów stanowi podstawowy element strukturalny awalglukozydazy alfa. Ponadto jest bezsporne, że sekwencje aminokwasów awalglukozydazy alfa i alglukozydazy alfa są identyczne. Wynika z tego, że posiadają one ten sam podstawowy element strukturalny. Wreszcie Sąd stwierdza, że szczególny charakter Nexviadyme jako biologicznego produktu leczniczego i enzymatycznej terapii zastępczej został należycie uwzględniony. W końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu stwierdzono bowiem, że Nexviadyme jest produktem biologicznym oraz że awalglukozydaza alfa, podobnie jak alglukozydaza alfa, jest enzymatyczną terapią zastępczą. W tym względzie, zakładając, że w przypadku enzymatycznej terapii zastępczej podawany enzym powinien działać w taki sam sposób jak enzym endogenny, w związku z czym badania rozwojowe mające na celu poprawę bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego powinny dotyczyć elementów innych niż enzym, w świetle brzmienia załącznika I do informacji dla wnioskodawców, systematyki prawodawstwa farmaceutycznego Unii oraz orzecznictwa przedstawionego w pkt 149, 157, 158 i 163 powyżej, skarżąca nie wykazała, że Komitet i Komisja, przyjmując metodologię, zgodnie z którą takie badania rozwojowe powinny być badane na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, przekroczyły w sposób oczywisty granice przysługującego im zakresu uznania. Takie podejście pozwala na ocenę ich rzeczywistego wkładu, jeśli chodzi o znaczące różnice pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności. Jak bowiem wskazano w pkt 166 powyżej, przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców wiązałoby się z przyznaniem okresu ochrony prawnej danych i ochrony prawnej obrotu na rzecz Nexviadyme, bez konieczności przeprowadzenia oceny – do celów przyznania tego statusu – wpływu zmian dokonanych w awalglukozydazie alfa w stosunku do alglukozydazy alfa, substancji czynnej Myozyme, podczas gdy Myozyme korzystało już ze wspomnianych korzyści regulacyjnych. Tymczasem, jak wynika ze stanowiska bronionego przez skarżącą przed Komitetem i jak skarżąca przyznała w odpowiedzi na pytania zadane przez Sąd, zarówno Nexviadyme, jak i Myozyme, są enzymatycznymi terapiami zastępczymi wskazanymi w tej samej rzadkiej chorobie, które dostarczają pacjentom rekombinowaną wersję brakującego im enzymu, a ich substancje czynne zawierają glikany niezbędne do wchłaniania podawanego enzymu. Ponadto, co nie zostało zakwestionowane przez skarżącą, końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu wskazuje, że Nexviadyme nie ma nowego mechanizmu działania w stosunku do Myozyme. W świetle powyższych rozważań Komitet i Komisja nie przekroczyły w sposób oczywisty granic przysługującego im zakresu uznania ani nie pominęły wszystkich istotnych elementów i okoliczności wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, odrzucając podejście zaproponowane przez skarżącą i Eucope, zgodnie z którym zmiany w substancji czynnej mające wpływ na oddziaływanie terapeutyczne produktu leczniczego prowadzą do przyznania z urzędu tak zmienionej substancji statusu nowej substancji czynnej na podstawie wspomnianego tiret. Wniosku tego nie podważają pozostałe argumenty skarżącej. Oczywistego błędu co do zastosowanej metodologii i przyjętych pojęć naukowych nie może dowodzić fakt, że brzmienie definicji pojęcia „nowej substancji czynnej” zawartej w tiret drugim załącznika I do informacji dla wnioskodawców dotyczącego chemicznych substancji czynnych jest częściowo odmienne od brzmienia tej definicji zawartej w tiret trzecim tego załącznika dotyczącym biologicznych substancji czynnych (zob. pkt 20 powyżej). Skarżąca nie wyjaśnia bowiem, jaki wniosek należałoby wyciągnąć w odniesieniu do częściowo odmiennego brzmienia tiret drugiego i trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W zakresie, w jakim skarżąca powołuje się na wcześniejsze oceny statusu nowej substancji czynnej, podnosząc, że oceny dokonane w ramach biologicznych produktów leczniczych Rekovelle i Zinbryta potwierdzają fakt, iż sekwencja aminokwasów nie jest jedynym istotnym kryterium, które należy wziąć pod uwagę w celu dokonania oceny, czy biologiczna substancja czynna może zostać uznana za nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, oraz że zmiany w substancji czynnej mające wpływ na działanie terapeutyczne produktu leczniczego powinny zostać uznane za nową substancję czynną na podstawie wspomnianego tiret pierwszego, Sąd stwierdza, że w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu wskazano, iż podejście przyjęte w odniesieniu do awalglukozydazy alfa jest spójne z podejściem przyjętym w przypadku wspomnianych wcześniejszych ocen oraz że sekwencje aminokwasów rozpatrywanych potencjalnych biologicznych substancji czynnych są identyczne z sekwencjami substancji czynnych produktów leczniczych już dopuszczonych do obrotu w Unii. Otóż z pojedynczych ogólnych uwag, a w przypadku Rekovelle uwag sformułowanych warunkowo, zaczerpniętych z europejskich publicznych sprawozdań oceniających produkty lecznicze, i wskazanych przez skarżącą, nie wynika jasno, że Komitet przyjął odmienne podejście w przypadku Rekovelle i Zinbryty. Argumentacja skarżącej dotycząca oceny statusu substancji czynnych wspomnianych produktów leczniczych jako nowych substancji czynnych odnosi się bowiem do uwzględnienia przez Komitet „aktywności” związanej ze zmianami w substancji czynnej, która została już dopuszczona do obrotu. Tymczasem z fragmentów sprawozdań przytoczonych przez skarżącą nie wynika, czy Komitet uwzględnił ten aspekt na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, jak twierdzi skarżąca, czy na podstawie tiret trzeciego wspomnianego załącznika, co byłoby wówczas zgodne z praktyką przywołaną i zastosowaną przez Komitet w niniejszej sprawie. Wynika z tego, że skarżąca nie wykazała, iż Komitet w ramach oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej przyjął ewidentnie odmienne podejście w stosunku do ocen substancji czynnych Rekovelle i Zinbryty. Ponadto z tych samych powodów, które zostały przedstawione w pkt 131 powyżej, bez znaczenia jest okoliczność, że współsprawozdawca na etapie procedury pierwotnego badania zalecił dostarczenie danych potwierdzających znaczący wpływ wzrostu poziomu bis-mannozo-6-fosforanu na połączenie komórkowe na poparcie zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Co więcej, opinie współsprawozdawców, nawet jeśli różnią się od opinii i sprawozdania oceniającego przyjętych później przez Komitet, nie mogą świadczyć o braku spójnej praktyki w zakresie oceny biologicznych substancji czynnych. Skarżąca twierdzi również, że porady udzielone jej przez Komitet w odpowiedzi na pytanie nr 11 zadane przez nią w ramach wsparcia w przygotowaniu protokołów potwierdzają tezę, zgodnie z którą zmiany w substancji czynnej mające wpływ na działanie terapeutyczne produktu leczniczego należy uznać za nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W tym względzie Sąd stwierdza, że w części wprowadzającej wsparcia w przygotowaniu protokołów, które skarżąca otrzymała w 2015 r., wskazano, że „odpowiedź udzielona przez Komitet opiera się na pytaniach i dokumentacji uzupełniającej przedstawionych przez wnioskującą spółkę, rozpatrywanych w świetle aktualnej wiedzy w odpowiednich dziedzinach naukowych”. Tymczasem pytanie nr 11 zadane przez skarżącą w ramach jej wniosku o udzielenie wsparcia w przygotowaniu protokołów nie dotyczyło ewentualnego statusu neoGAA jako nowej substancji czynnej, stanowiącej pierwsze rozwinięcie awalglukozydazy alfa w stosunku do alglukozydazy alfa. Dotyczyło ono ewentualnego podobieństwa lub braku podobieństwa między neoGAA a BMN-701, inną enzymatyczną terapią zastępczą dla choroby Pompego, która była wówczas opracowywana przez spółkę trzecią. Skarżąca zapytała bowiem, czy neoGAA i BMN-701 można uznać za „niepodobne w rozumieniu art. 3 rozporządzenia nr 847/2000 w odniesieniu do mechanizmu działania i głównych cech podstawowych struktury molekularnej obu produktów”. Ponadto Sąd zauważa, że uwagi Komitetu przedstawione w odpowiedzi na pytanie nr 11 są sformułowane warunkowo, co świadczy o ich wówczas tymczasowym charakterze w odniesieniu do konkretnego zadanego pytania. Wynika z tego, że Komitet w żaden sposób nie potwierdził, że struktury glikanów awalglukozydazy alfa są istotne dla oceny statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W każdym wypadku wsparcie w przygotowaniu protokołów udzielone w niniejszej sprawie nie może mieć wiążącego wpływu na dokonywaną przez Komitet ocenę odrębnego późniejszego zgłoszenia przedstawionego w kontekście wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, opartego na innych danych naukowych, mającego na celu przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Wreszcie skarżąca utrzymuje, że wytyczne EMA dotyczące podobnych biologicznych produktów leczniczych potwierdzają jej tezę, zgodnie z którą zmiany w substancji czynnej mające wpływ na działanie terapeutyczne produktu leczniczego należy uznać za nową substancję czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Substancji czynnej, która nie jest uważana za „podobną” do substancji referencyjnego biologicznego produktu leczniczego do celów art. 10 ust. 4 dyrektywy 2001/83, nie można uznać za „taką samą” jak substancja już dopuszczona do obrotu do celów stosowania pojęcia „ogólnego pozwolenia” i stosowania okresu ochrony prawnej danych i okresu ochrony prawnej obrotu, przy czym te ostatnie mają bezpośrednie znaczenie w świetle wspomnianego artykułu dyrektywy 2001/83. W tym względzie Sąd zauważa, że skarżąca nie złożyła wniosku o pozwolenie na dopuszczenie Nexviadyme do obrotu na podstawie procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu biopodobnych produktów leczniczych przewidzianej w art. 10 ust. 4 dyrektywy 2001/83, lecz na podstawie odrębnej procedury regulacyjnej, w związku z czym wytycznych dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych opublikowanych przez EMA na podstawie części II pkt 4 akapit ostatni załącznika I do dyrektywy 2001/83 nie można uznać za mające znaczenie. W świetle powyższych rozważań drugi zarzut szczegółowy części pierwszej zarzutu pierwszego należy oddalić jako bezzasadny. W konsekwencji należy oddalić jako bezzasadną część pierwszą zarzutu pierwszego. W przedmiocie części trzeciej zarzutu pierwszego, opartej na błędach w stwierdzeniu, że warunki określone w tiret trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców nie zostały spełnione Skarżąca podnosi, że Komitet zastosował nadmiernie rygorystyczny standard dowodowy do celów oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Ponadto końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu jest obarczone oczywistymi błędami w ocenie, ponieważ zastosowanie błędnego standardu dowodowego skłoniło Komitet do uznania, że dowody przedstawione przez skarżącą w celu wykazania, że właściwości awalglukozydazy alfa różniły się znacząco pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności od właściwości alglukozydazy alfa, były niewystarczające w związku z tym, że nie wykazano żadnej różnicy mającej znaczenie kliniczne. W szczególności Komitet nie uwzględnił danych klinicznych dotyczących drugorzędowych punktów końcowych badania COMET. Ponadto Komitet nie uwzględnił w całości dostępnych danych dotyczących jakości awalglukozydazy alfa. Na etapie repliki skarżąca podnosi, że zaskarżona decyzja narusza również zasadę równego traktowania. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie, co się tyczy standardu dowodowego, podstawową funkcją dowodu jest ustalenie istotnych okoliczności faktycznych w sposób wymagany prawem. Szczególne wymogi dotyczące jakości dowodów nie mają zatem co do zasady wpływu na wymagany standard dowodowy (zob. podobnie wyrok z dnia 13 lipca 2023 r., Komisja/CK Telecoms UK Investments,C‑376/20 P, EU:C:2023:561, pkt 77 i przytoczone tam orzecznictwo). Zgodnie z tiret trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców biologiczna nowa substancja czynna obejmuje substancję biologiczną, która została już dopuszczona do obrotu w Unii w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi, ale której właściwości są znacząco odmienne pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności ze względu na różnice między innymi w strukturze molekularnej. Należy zauważyć, że ani prawodawstwo farmaceutyczne Unii, ani załącznik I do informacji dla wnioskodawców nie określają standardu dowodowego wymaganego do przyznania biologicznej substancji czynnej statusu nowej substancji czynnej. Skarżąca nie kwestionuje, że do celów zastosowania tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców spoczywał na niej obowiązek przedstawienia dowodów niezbędnych do wykazania istnienia nowej substancji czynnej. Twierdzi natomiast, że wymagany przez Komitet standard dowodowy był zbyt wysoki. Zdaniem skarżącej w celu przyznania statusu nowej substancji czynnej na podstawie tego tiret nie jest wymagane, aby wyniki badania klinicznego wykazywały wyraźnie, że substancja czynna jest znacząco lepsza pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa niż substancja czynna już dopuszczona do obrotu. Standardem dowodowym, jaki należało zastosować, jest standard polegający na ustaleniu, na podstawie wszystkich dostępnych danych i według przewagi prawdopodobieństwa, czy istnieją wystarczające przesłanki wskazujące na istnienie istotnej różnicy pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności w stosunku do już dopuszczonej do obrotu biologicznej substancji czynnej. Wspomniany standard dowodowy jest zgodny z pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008, w świetle którego należy interpretować tiret trzecie załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Ponadto takiego podejścia wymaga zasada proporcjonalności ze względu na możliwą niedostępność niektórych danych w chwili wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz trudności nierozerwalnie związane ze zbieraniem danych w przypadku produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia bardzo rzadkich schorzeń. Jednakże poprzez swoją argumentację skarżąca zmierza w rzeczywistości do pominięcia kryterium – mimo że zostało ono wyraźnie określone w tiret trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców – zgodnie z którym właściwości substancji czynnej podlegającej ocenie pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności powinny „znacząco” różnić się od właściwości substancji już dopuszczonej do obrotu. Tymczasem analiza znaczących różnic między właściwościami dwóch substancji czynnych pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności opiera się na dogłębnej, obiektywnej i kontradyktoryjnej ocenie wysoce złożonych okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym przedstawionych przez wnioskodawcę, które ze względu na sam swój charakter nie zawsze są wolne od niepewności naukowej, ale które wymagają od Komitetu – związanego obowiązkiem przedstawienia najlepszej z możliwych opinii naukowej – zajęcia stanowiska zgodnie z jego oceną wspomnianych okoliczności i wiarygodności wyciągniętych z nich wniosków. Ponadto spodziewany wpływ różnic, w szczególności w strukturze molekularnej substancji czynnej podlegającej ocenie, na właściwości tej substancji pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności musi przekraczać pewien próg ilościowy lub jakościowy, zanim będzie można uznać, że właściwości te różnią się „znacząco” od właściwości substancji już dopuszczonej do obrotu. Wynika z tego, że wykazanie istnienia znaczących różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności w stosunku do uprzednio dopuszczonej do obrotu odpowiedniej substancji biologicznej powinno, podobnie jak wszystkie żądania dotyczące produktów leczniczych, opierać się na odpowiednich i wiarygodnych dowodach. Ponadto wspomniane dowody powinny umożliwić Komitetowi, a następnie Komisji stwierdzenie, że istnieją różnice pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy obiema substancjami oraz że wspomniane różnice są znaczące, a mianowicie że wiążą się one z pozytywnym oddziaływaniem klinicznym, które wykracza poza zwykłą, nie gorszą skuteczność, w przeciwnym bowiem razie należy odmówić przyznania statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W konsekwencji, wbrew temu, co twierdzi skarżąca, „wystarczające przesłanki” nie są wystarczające. Ponadto w przypadku wątpliwości co do wiarygodności danych dostarczonych na poparcie istnienia znaczących różnic i wniosków wyciągniętych z nich przez wnioskodawcę właściwe organy powinny móc opowiedzieć się za odmową przyznania statusu nowej substancji czynnej. W tym kontekście nie można uwzględnić argumentacji skarżącej, zgodnie z którą zaproponowany przez nią mniej rygorystyczny standard dowodowy znajduje potwierdzenie w pkt 1 lit. c) załącznika I do rozporządzenia nr 1234/2008 i podobieństwie brzmienia tego przepisu do brzmienia tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców interpretowanych w świetle orzecznictwa przytoczonego w pkt 118 powyżej. Pomijając bowiem fakt, że rozporządzenie nr 1234/2008 nie zawiera wskazówek w tym względzie, zgłoszenie dotyczące przyznania substancji czynnej statusu nowej substancji czynnej na podstawie załącznika I do informacji dla wnioskodawców i wniosek o rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu są składane w ramach dwóch odrębnych procedur regulacyjnych, których nie można mylić. Podobnie nie można uwzględnić argumentacji skarżącej opartej na zasadzie proporcjonalności i trudności związanych ze zbieraniem danych w przypadku produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia bardzo rzadkich schorzeń. Nawet jeśli bowiem takie trudności nie mogą złagodzić wymogów związanych z wykazaniem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego do celów wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, skarżąca nadal nie wyjaśniła, dlaczego te same trudności miałyby skutkować tym, że „przesłanki” znaczących różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności byłyby wystarczające, aby wykazać rzeczywiste istnienie takich różnic, a tym samym umożliwić przyznanie statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Ponadto wewnętrzna złożoność oceny skutków klinicznych substancji czynnej stanowi niewątpliwie element, który należy wziąć pod uwagę przy ocenie wiarygodności wniosków wyciągniętych w odniesieniu do deklarowanych skutków substancji czynnej. Jednakże taka złożoność nie ma jako taka wpływu na wymagany standard dowodowy (zob. analogicznie wyrok z dnia 13 lipca 2023 r., Komisja/CK Telecoms UK Investments,C‑376/20 P, EU:C:2023:561, pkt 78 i przytoczone tam orzecznictwo). Ponadto kryterium, zgodnie z którym właściwości substancji czynnej podlegającej ocenie pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności powinny różnić się „znacząco” od właściwości substancji już dopuszczonej do obrotu, jest uzasadnione koniecznością, aby nie przedłużać, lub, jak w niniejszej sprawie, bezpodstawnie nie rozpoczynać biegu nowych okresów ochrony prawnej danych i ochrony prawnej obrotu (zob. podobnie wyrok z dnia 16 marca 2023 r., Komisja i in./Pharmaceutical Works Polpharma, od C‑438/21 P do C‑440/21 P, EU:C:2023:213, pkt 92). W świetle powyższych rozważań Sąd stwierdza, że skarżąca nie wykazała, iż Komitet naruszył standard dowodowy mający zastosowanie do oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Następnie, co się tyczy podnoszonych oczywistych błędów w ocenie, którymi miałoby być obarczone końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu, Sąd stwierdza, że Komitet, uznając, iż testy dotyczące drugorzędowych punktów końcowych uprzednio określonych w planie analizy statystycznej badania COMET „nie mogły zostać formalnie przeprowadzone w ramach odpowiedniej kontroli istnienia błędów eksperymentalnych typu 1”, starał się zweryfikować i zapewnić wiarygodność pod względem naukowym i metodologicznym wniosków, które można wyciągnąć z wyników tego badania. Ponadto z akt sprawy wynika, że podobne ostrzeżenia i zastrzeżenia były sygnalizowane w toku procedury pierwotnego badania i procedury powtórnego badania opinii. Końcowe sprawozdanie oceniające Komitetu, podobnie jak sprawozdanie oceniające Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r., wspomina bowiem o wpływie hierarchii testów badania COMET na „możliwy do zinterpretowania” charakter danych dotyczących drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych tego badania. W sprawozdaniach tych wskazano również na fakt, że z metodologicznego punktu widzenia niedopuszczalne byłoby wskazanie na podstawie tego badania, że awalglukozydaza alfa przynosi korzyść w stosunku do alglukozydazy alfa. Tymczasem skarżąca nadal nie wyjaśnia, w jaki sposób wniosek o nie gorszej skuteczności świadczy o istnieniu znaczących różnic pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa. Nie wyjaśnia ona również, dlaczego Komitet nie ma racji, stosując uzgodnioną hierarchię testów. Ponadto, jak wskazano w pkt 76 powyżej, organy Unii dysponują szerokim zakresem uznania przy określaniu charakteru i zakresu przyjmowanych przez nie środków, w szczególności wówczas, gdy wymagają one bardzo złożonych ocen o charakterze naukowym i technicznym, jak ma to miejsce w niniejszej sprawie. Sąd nie może zatem zastąpić oceny wspomnianych organów własną oceną. Tymczasem takimi ocenami są z pewnością objęte zarówno dowody naukowe istotne dla oceny statusu biologicznych substancji czynnych jako nowych substancji czynnych, jak i rygor metodologiczny stosowany w ramach interpretacji danych naukowych. Ponadto nie można uwzględnić argumentacji skarżącej, zgodnie z którą Komitet nie uwzględnił wszystkich dostępnych danych. Skarżąca nie wskazała bowiem żadnego dowodu, który nie został zbadany przez Komitet. Co więcej, z rozważań przedstawionych w pkt 98, 103 i 106 powyżej wynika, że Komitet wyjaśnił różne powody, dla których przedstawione dowody, rozpatrywane oddzielnie lub łącznie, nie wystarczają do wykazania istnienia znaczących różnic pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa awalglukozydazy alfa w stosunku do alglukozydazy alfa. W świetle powyższych rozważań Komitet i Komisja nie popełniły oczywistego błędu w ocenie, uznając, że przedstawione dowody nie były wystarczające do przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wreszcie w zakresie, w jakim skarżąca utrzymuje, że zaskarżona decyzja narusza zasadę równego traktowania, ponieważ EMA zastosowała bardziej elastyczny standard dowodowy w sprawach innych niż sprawa Nexviadyme i przewiduje inny i bardziej elastyczny standard dowodowy w stosunku do produktów leczniczych terapii zaawansowanej, należy przypomnieć, że z art. 76 lit. d) w związku z art. 84 § 1 regulaminu postępowania przed Sądem wynika w szczególności, że nie można podnosić nowych zarzutów lub argumentów w toku postępowania, chyba że opierają się one na okolicznościach prawnych lub faktycznych ujawnionych dopiero po jego wszczęciu (zob. podobnie wyrok z dnia 15 lipca 2015 r., Dennekamp/Parlament,T‑115/13, EU:T:2015:497, pkt 80) lub stanowią rozszerzenie zarzutu podniesionego wcześniej, w sposób bezpośredni lub dorozumiany, w skardze wszczynającej postępowanie i są z nim ściśle związane (zob. podobnie wyrok z dnia 11 lipca 2013 r., Ziegler/Komisja,C‑439/11 P, EU:C:2013:513, pkt 46). W niniejszej sprawie dopiero na etapie repliki, na podstawie jednego z dokumentów otrzymanych przez skarżącą we wrześniu 2022 r. w odpowiedzi na jej wniosek o udzielenie dostępu do akt sprawy oraz na podstawie projektu dokumentu koncepcyjnego opublikowanego w dniu 18 listopada 2022 r., skarżąca podnosi, że Komitet stosował bardziej elastyczny standard dowodowy w przeszłości i przewidział bardziej elastyczny standard dowodowy w stosunku do produktów leczniczych terapii zaawansowanej i że w konsekwencji naruszył w niniejszej sprawie zasadę równego traktowania. W konsekwencji, o ile zarzutu tego nie można uznać za rozszerzenie części trzeciej zarzutu pierwszego w postaci, w jakiej została ona sformułowana w skardze, o tyle zawarte w nim okoliczności prawne i faktyczne ujawniły się po wniesieniu skargi, w związku z czym należy go uznać za dopuszczalny. W tym względzie zasada równego traktowania wymaga, by porównywalne sytuacje nie były traktowane w odmienny sposób i by odmienne sytuacje nie były traktowane w sposób jednakowy, chyba że takie traktowanie jest obiektywnie uzasadnione (zob. wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 159 i przytoczone tam orzecznictwo). W niniejszej sprawie skarżąca nie zidentyfikowała w swoich pismach procesowych żadnej innej oceny biologicznej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, w której zastosowano by bardziej elastyczny standard dowodowy. Stwierdzenia tego nie podważa czysto spekulatywna argumentacja, którą skarżąca opiera na uwadze zawartej w dokumencie zatytułowanym „MLT dashboard” (tabela wyników MLT), pochodzącym od dyrekcji ds. produktów leczniczych [Medicines Leadership Team (MLT)] EMA. Nic nie wskazuje bowiem na to, by uwaga ta dotyczyła ocen statusu biologicznych substancji czynnych jako nowych substancji czynnych na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a tym bardziej ocen, w ramach których badanie „kluczowe” (pivotal study) formalnie zakończyło się niepowodzeniem. W każdym wypadku, ponieważ dane naukowe dotyczące podnoszonych różnic między właściwościami jednej substancji czynnej a właściwościami innej substancji czynnej pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa zależą od konkretnej dokumentacji przedłożonej EMA i powinny być oceniane indywidualnie, nie może być mowy o porównywalnych sytuacjach (zob. podobnie i analogicznie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja,T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 160). Wreszcie pkt 4.3.2 projektu dokumentu koncepcyjnego z dnia 18 listopada 2022 r. również nie potwierdza naruszenia zasady równego traktowania. Prawdą jest, że pkt 4.3.2 projektu dokumentu koncepcyjnego z dnia 18 listopada 2022 r. wspomina o możliwości uzasadnienia zgłoszenia dotyczącego przyznania statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców w odniesieniu do produktów leczniczych terapii zaawansowanej z powołaniem się na „wiarygodne względy naukowe”, a także wyjaśniając, w jaki sposób różnice w strukturze molekularnej, charakterze materiału źródłowego lub procesie produkcyjnym „mogą mieć znaczący wpływ” na profil bezpieczeństwa lub skuteczności substancji czynnej. Jednakże skarżąca przyznaje, że Nexviadyme nie jest produktem leczniczym terapii zaawansowanej, i nie wyjaśnia, dlaczego miałby być porównywalny z takim produktem leczniczym. W tym względzie z pkt 3.2 dokumentu koncepcyjnego z dnia 18 listopada 2022 r. wynika, że w odniesieniu do substancji biologicznych zaleca się, aby w przypadku zgłoszenia dotyczącego przyznania statusu nowej substancji czynnej w związku z różnicami strukturalnymi, które nie są wystarczające do ubiegania się o ten status na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, przedstawić „dowód” na to, że właściwości potencjalnej substancji czynnej są znacząco odmienne pod względem skuteczności lub bezpieczeństwa. Tak więc, nawet jeśli skarżąca wykazała, że EMA przewidywała inny i bardziej elastyczny standard dowodu w stosunku do produktów leczniczych terapii zaawansowanej, nie wykazała ona jednak odmiennego traktowania na niekorzyść Nexviadyme. W świetle powyższych rozważań zarzut szczegółowy dotyczący naruszenia zasady równego traktowania należy oddalić jako bezzasadny, a tym samym część trzecią zarzutu pierwszego w całości. Ponieważ wszystkie części zarzutu pierwszego zostały oddalone jako bezzasadne, zarzut pierwszy należy oddalić w całości. W przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady dobrej administracji ustanowionej w art. 41 Karty W zarzucie drugim skarżąca podnosi, że procedury pierwotnego badania i powtórnego badania jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej naruszają zasadę dobrej administracji ustanowioną w art. 41 Karty. Zarzut ten składa się z czterech części. W przedmiocie części pierwszej zarzutu drugiego, opartej na naruszeniu wymogu obiektywnej bezstronności Skarżąca podnosi, że w ramach procedur pierwotnego badania i powtórnego badania jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej EMA narzuciła Komitetowi swoje stanowisko, iż należy odmówić wspomnianego statusu, oraz że dyskusja na temat statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców odbyła się „za kulisami”. Na rozprawie skarżąca wyjaśniła, że powołała się w tym względzie na uchybienie wymogowi obiektywnej bezstronności. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie wymóg obiektywnej bezstronności nakłada na instytucję obowiązek zapewnienia wystarczających gwarancji, aby wykluczyć wszelkie uzasadnione wątpliwości co do ewentualnych uprzedzeń (zob. podobnie wyrok z dnia 27 marca 2019 r., August Wolff i Remedia/Komisja, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, pkt 27 i przytoczone tam orzecznictwo). W celu wykazania, że organizacja postępowania administracyjnego nie zapewnia wystarczających gwarancji, aby wykluczyć wszelkie uzasadnione wątpliwości co do ewentualnych uprzedzeń, nie jest konieczne stwierdzenie istnienia braku bezstronności. Wystarczy, że istnieją w tym zakresie uzasadnione wątpliwości i nie mogą być one rozwiane (zob. podobnie wyrok z dnia 27 marca 2019 r., August Wolff i Remedia/Komisja, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, pkt 37). W niniejszej sprawie, na poparcie podnoszonego naruszenia wymogu obiektywnej bezstronności dotyczącego oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej, skarżąca zwraca uwagę na protokoły z posiedzeń Komitetu i niektóre z dokumentów otrzymanych przez nią w odpowiedzi na jej wniosek o udzielenie dostępu do akt sprawy. Przede wszystkim, co się tyczy pierwotnego badania zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, skarżąca podnosi, że ze strony 11 dokumentu zatytułowanego „Wstępne streszczenie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” z dnia 13 października 2020 r. wynika, że od początku postępowania EMA zajęła stanowisko, że struktura glikanu nie ma znaczenia dla oceny statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wspomniany dokument zawiera następujący fragment: „W szczególności w odniesieniu do zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej każda zmiana w ulepszeniu połączenia lub absorpcji powinna prowadzić do istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności. Jako przykłady istotnych różnic można wymienić zmiany w częstotliwości dawkowania, większą skuteczność, zmiany przeciwwskazań itp. Jako przykłady nieznaczących różnic można wymienić zmiany czysto farmakokinetyczne, rozszerzenie populacji pacjentów na podgrupy wcześniej niebadane itp.”. W tym względzie Sąd zauważa, że zgodnie z art. 56 ust. 1 lit. f) rozporządzenia nr 726/2004 sekretariat EMA zapewnia komitetom tej agencji wsparcie techniczne, naukowe i administracyjne oraz koordynację między nimi. Zgodnie z art. 22 regulaminu wewnętrznego Komitetu wsparcie obejmuje wsparcie techniczne i naukowe dla sprawozdawców oraz pomoc prawną i regulacyjną dla Komitetu. Otóż „Wstępne streszczenie wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” zostało sporządzone przez sekretariat EMA w toku procedury pierwotnego badania w ramach wsparcia udzielanego Komitetowi przez ten sekretariat. Dokument ten nie był wiążący dla Komitetu. Ponadto z cytowanego przez skarżącą fragmentu nie wynika, że struktura glikanu nie ma znaczenia dla oceny statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Co więcej, fragment ten należy odczytywać w jego kontekście. Otóż dokument ten w części wprowadzającej dotyczącej aspektów proceduralnych i regulacyjnych wskazuje, że skarżąca wniosła o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, i przedstawiła dane porównawcze w stosunku do alglukozydazy alfa na poparcie zgłoszenia tego statusu na podstawie wspomnianego tiret pierwszego. Ta część wprowadzająca wskazuje, że takie dane będą wymagane jedynie w przypadku, gdyby substancja była uprzednio dopuszczona do obrotu w produkcie leczniczym stosowanym u ludzi w Unii, a mianowicie w ramach tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W części tej wyjaśniono bowiem, że „jedynie w przypadku, gdy awalglukozydaza alfa jest uznana za tę samą substancję biologiczną co alglukozydaza alfa pod względem jakości, należy ocenić istotne dane kliniczne i niekliniczne na poparcie bezpieczeństwa lub skuteczności w celu uzasadnienia wniosku dotyczącego nowej substancji czynnej”. Wynika z tego, że we „Wstępnym streszczeniu wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” wskazano, jak podnosi EMA, że w niniejszym przypadku, do celów oceny wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej, była otwarta zarówno droga, o której mowa w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców, jak i droga, o której mowa w tiret trzecim tego załącznika. W każdym wypadku, ponieważ wyłączna odpowiedzialność za przygotowanie opinii EMA we wszelkich kwestiach dotyczących produktów leczniczych stosowanych u ludzi została powierzona Komitetowi, który wyraża swoje poglądy, wydając opinie lub zalecenia naukowe przyjmowane w drodze konsensusu lub bezwzględną większością głosów swoich członków, argument oparty na odosobnionym, wyrwanym z kontekstu fragmencie „Wstępnego streszczenia wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu” wydanego przez sekretariat EMA należy oddalić jako bezzasadny. Następnie skarżąca utrzymuje, że ze strony 4 dokumentu zatytułowanego „Przegląd ekspercki zespołu ds. produktu EMA dotyczący raportów oceny w dniu 80. dla awalglukozydazy alfa” z dnia 8 stycznia 2021 r. wynika, że ostateczne ustalenie statusu nowej substancji czynnej w odniesieniu do awalglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego zostało „delegowane” Grupie Roboczej ds. Produktów Biologicznych. Wspomniany dokument zawiera następujący fragment: „[Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych] powinna zbadać, czy przedsiębiorstwo nadal może wnieść o przyznanie statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego (co wymaga dodatkowego uzasadnienia), czy też takie zgłoszenie jest nie do przyjęcia. Jeżeli [Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych] odrzuci zgłoszenie na podstawie tiret pierwszego, wnioskodawca może rozważyć, w celu uzyskania statusu nowej substancji czynnej, złożenie wniosku na podstawie tiret trzeciego informacji dla wnioskodawców, które wymaga istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności. Zwracamy uwagę, że wnioskodawca przedstawił już pewne informacje niekliniczne i kliniczne, które sprawozdawcy przeanalizowali i które obecnie uważają za niewystarczające. Ocena statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego (bezpieczeństwo i skuteczność) nie wchodzi w zakres kompetencji [Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych], lecz jest kwestią multidyscyplinarną, która w związku z tym powinna zostać zbadana przez Komitet”. W tym względzie Sąd zauważa, że dokument ten został również sporządzony przez sekretariat EMA w toku procedury pierwotnego badania w ramach wsparcia udzielanego Komitetowi przez ten sekretariat, i nie był wiążący dla Komitetu. Ponadto, zgodnie z art. 56 ust. 2 rozporządzenia nr 726/2004 i art. 15 ust. 1 regulaminu wewnętrznego Komitetu, Komitet może ustanawiać stałe i czasowe grupy robocze. Artykuł 6 ust. 8 regulaminu wewnętrznego Komitetu upoważnia Komitet do skonsultowania się z grupą roboczą w ramach oceny produktu. Ponadto art. 15 ust. 4 i 5 wspomnianego regulaminu wewnętrznego stanowi, że Komitet dokonuje przeglądu mandatu i celów każdej z grup roboczych co najmniej raz na trzy lata oraz że, jeżeli uzna to za stosowne, konsultuje się ze swoimi grupami roboczymi we wszelkich kwestiach związanych z obszarami ich specjalizacji. Co się tyczy delegowania zadań, art. 15 ust. 5 regulaminu wewnętrznego Komitetu przewiduje, że komitet ten może również delegować niektóre zadania związane z naukową oceną wniosków lub opracowaniem wytycznych odpowiednim grupom roboczym. Zadania wskazane przez Komitet mają być uwzględnione w planie prac grupy roboczej, który powinien zostać przyjęty przez Komitet. W niniejszej sprawie z pkt 2 regulaminu wewnętrznego Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych, zatytułowanego „Mandat i cele”, wynika, że rzeczona grupa robocza została powołana w celu przedstawiania Komitetowi zaleceń dotyczących wszelkich kwestii związanych bezpośrednio lub pośrednio z aspektami jakościowymi biologicznych produktów leczniczych. Jest ona odpowiedzialna za wspieranie Komitetu w ocenie dokumentacji, w szczególności poprzez dostarczanie mu sprawozdań dotyczących wszystkich wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przed wydaniem opinii przez Komitet oraz w celu zapewnienia spójności ocen. Na wniosek Komitetu może ona również zostać wezwana do przedstawienia opinii naukowych na tematy zarówno ogólne, jak i konkretnie dotyczące danego produktu, które są związane z jakością biologicznych produktów leczniczych. Wynika z tego, że Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych posiadała mandat do przedstawienia Komitetowi zaleceń w odniesieniu do zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, złożonego w ramach wniosku o pozwolenie na dopuszczenie Nexviadyme do obrotu, który to mandat został określony w regulaminie wewnętrznym wspomnianej grupy roboczej. Co więcej, fragment przytoczony przez skarżącą nie pozwala na stwierdzenie, że ostateczne ustalenie statusu nowej substancji czynnej w odniesieniu do awalglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców zostało „delegowane” Grupie Roboczej ds. Produktów Biologicznych lub że EMA narzuciła Komitetowi swój punkt widzenia. Fragment ten wskazuje jedynie kwestię, którą powinna zająć się grupa robocza, wyjaśniając jednocześnie, że w przypadku odrzucenia zgłoszenia dotyczącego przyznania statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców droga przewidziana w tiret trzecim tego załącznika pozostanie otwarta. Fragment, który cytuje skarżąca, należy bowiem odczytywać w jego kontekście. Tymczasem z fragmentów bezpośrednio poprzedzających fragment, który został przytoczony przez skarżącą, wynika, że ze względu na przedstawienie pewnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie było jasne, czy skarżąca zamierzała ubiegać się o przyznanie statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret trzeciego załącznika I do ogłoszenia dla wnioskodawców, że została poinformowana przed złożeniem wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu o wyzwaniach związanych z ubieganiem się o status nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego wspomnianego załącznika i że zasadniczo niektóre aspekty sprawozdań oceniających współsprawozdawców sporządzonych na etapie „dnia 80.” postępowania wykazywały niespójności lub były niejasne. Wynika z tego, że argument oparty na odosobnionym, wyrwanym z kontekstu fragmencie dokumentu zatytułowanego „Przegląd ekspercki zespołu ds. produktu EMA dotyczący raportów oceny w dniu 80. dla awalglukozydazy alfa” wydanego przez sekretariat EMA należy oddalić jako bezzasadny. Następnie, co się tyczy protokołu z posiedzenia Komitetu z lipca 2021 r., które trwało kilka dni, należy wyjaśnić, że posiedzenie to odbyło się w ramach pierwotnej procedury oceny wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej, a zatem przed przyjęciem pierwotnej opinii Komitetu w dniu 23 lipca 2021 r. Okoliczność, że w protokole z tego spotkania uznano awalglukozydazę alfa za substancję „znaną”, i to nawet we fragmencie odnoszącym się do ustnych wyjaśnień skarżącej z dnia 20 lipca 2021 r., nie może stanowić dowodu na stronniczość pierwotnego badania ze strony Komitetu. Protokół jest bowiem ogólnie zatwierdzany dopiero na koniec posiedzenia lub po jego zakończeniu i to właśnie po wyżej wspomnianych ustnych wyjaśnieniach przyjęto pierwotną opinię Komitetu, zawierającą pierwotne odrzucenie zgłoszenia skarżącej dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. W każdym wypadku z akt sprawy wynika, że wspomniany protokół z posiedzenia Komitetu z lipca 2021 r. został opublikowany dopiero w październiku 2021 r., czyli po przyjęciu pierwotnej opinii. Wynika z tego, że protokół ten, którego warunki sporządzenia nie są znane, nie może pozwolić na wyciągnięcie wniosków co do ewentualnego braku obiektywnej bezstronności Komitetu w czasie wspomnianego posiedzenia. Podobnie sam fakt, że w porządkach obrad i protokołach z posiedzeń Komitetu w trakcie procedury powtórnego badania wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej zakwalifikowano awalglukozydazę alfa jako „znaną” substancję czynną, nie prowadzi do stwierdzenia, że wspomniana procedura nie dawała wystarczających gwarancji, aby wykluczyć wszelkie uzasadnione wątpliwości co do ewentualnych uprzedzeń ze strony EMA lub jej sekretariatu czy też Komitetu. Takie dokumenty mają bowiem jedynie na celu dostarczenie podstawowych informacji na tematy, które mają być omawiane, i działań, jakie należy podjąć, a w przypadku protokołów – podsumowanie działań podjętych w przeszłości, etapu, jaki osiągnięto w dyskusjach i, w stosownym przypadku, różnych przyjętych działań. Tymczasem, ponieważ Komitet wydał już pierwotną opinię zalecającą, aby awalglukozydazy alfa nie uznawać za nową substancję czynną, uznanie tej substancji za substancję „znaną” w porządkach obrad i w protokołach z posiedzeń w trakcie procedury powtórnego badania stanowiło jedynie niezwłoczne przypomnienie tematu powtórnego badania, które było przedmiotem posiedzenia. Wreszcie nie można uwzględnić argumentacji skarżącej opartej na stronie 3 dokumentu zatytułowanego „Rolling Reader’s Guidance” – Re-examination” (przewodnik dla recenzenta – powtórne badanie) z listopada 2021 r., a mianowicie, że EMA doszła już do wniosku, iż awalglukozydaza alfa nie jest nową substancją czynną na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wspomniany dokument zawiera następujący fragment: „Substancję uznaje się za nową samą w sobie (tj. w rozumieniu tiret pierwszego), jeżeli podanie substancji czynnej, której dotyczy wniosek, nie poddaje pacjentów ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie co jednostka czynna substancji czynnej lub substancji czynnych już dopuszczonych do obrotu w Unii. Przypadki, w których substancje czynne są strukturalnie powiązane i w których podanie substancji czynnej objętej wnioskiem poddaje pacjentów ekspozycji na działanie tej samej jednostki czynnej terapeutycznie, są objęte tiret trzecim. Uwzględniając tę zasadę przy ocenie struktury molekularnej oraz biorąc pod uwagę różne kwestie podniesione przez wnioskodawcę, stwierdza się, że awalglukozydazy alfa nie uważa się za nową substancję czynną w rozumieniu tiret pierwszego definicji nowej substancji czynnej. Ewentualny wpływ na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo kliniczne ocenia się w ramach zgłoszenia na podstawie tiret trzeciego”. EMA twierdzi, czemu skarżąca nie zaprzeczyła, że dokument ten nie został przygotowany przez jej sekretariat, lecz przez sprawozdawczynię na etapie powtórnego badania, i że ma on na celu jedynie podsumowanie obecnego stanu dyskusji w ramach Komitetu poprzez przedstawienie stanowiska sprawozdawczyni, współsprawozdawcy i informacji zwrotnych otrzymanych od innych członków Komitetu. Wynika z tego, że fragment pochodzący z „Rolling Reader’s Guidance – Re-examination”, przytoczony przez skarżącą, nie pozwala na stwierdzenie, że EMA narzuciła Komitetowi swój punkt widzenia. Ponadto fragment ten należy odczytywać w jego kontekście, a mianowicie kontekście odzwierciedlającym stan debaty toczącej się wówczas w ramach Komitetu. Stwierdza się w nim bowiem, że sprawozdawczyni i współsprawozdawca na etapie powtórnego badania zgodzili się co do oceny jakości awalglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. We fragmencie tym podsumowano stanowisko sprawozdawczyni, zgodnie z którym wspomniana substancja może stanowić nową substancję czynną na podstawie tiret trzeciego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. Wskazano w nim, że jednomyślne stanowisko członków Komitetu jest takie, że awalglukozydazie alfa nie można przyznać statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców. W świetle powyższych rozważań część pierwszą zarzutu drugiego należy oddalić jako bezzasadną. W przedmiocie części drugiej zarzutu drugiego, opartej na wykorzystaniu przez Komitet dokumentu, do którego odmówiono skarżącej dostępu Skarżąca zarzuca Komitetowi, że w ramach procedur pierwotnego badania i powtórnego badania jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej jako punkt odniesienia uwzględnił projekt dokumentu koncepcyjnego w sprawie kryteriów, jakie należy uwzględnić przy ocenie statusu substancji biologicznych jako nowych substancji czynnych, opublikowany następnie w celu konsultacji w dniu 18 listopada 2022 r., do którego odmówiono skarżącej dostępu. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie zgodnie z orzecznictwem naruszenie prawa dostępu do akt sprawy w toku postępowania poprzedzającego wydanie niekorzystnej decyzji może prowadzić do stwierdzenia nieważności spornej decyzji tylko wtedy, gdy ujawnienie spornych dokumentów mogło, nawet z niskim prawdopodobieństwem, doprowadzić do innego wyniku postępowania administracyjnego, w przypadku gdyby zainteresowany mógł się na nie powołać w toku tego postępowania (zob. podobnie wyrok z dnia 16 lutego 2012 r., Rada i Komisja/Interpipe Niko Tube i Interpipe NTRP, C‑191/09 P i C‑200/09 P, EU:C:2012:78, pkt 174). W niniejszej sprawie na poparcie swojej argumentacji skarżąca podkreśla okoliczność, że projekt dokumentu koncepcyjnego w sprawie kryteriów, jakie należy uwzględnić przy ocenie statusu substancji biologicznych jako nowych substancji czynnych, został wymieniony w sprawozdaniu (współ)sprawozdawców Komitetu z dnia 7 lipca 2021 r., w ustnych wyjaśnieniach skarżącej w trakcie pierwotnego badania, w prezentacji przedstawionej Grupie Roboczej ds. Produktów Biologicznych na posiedzeniu tej grupy w październiku 2021 r. w ramach procedury powtórnego badania opinii oraz w sprawozdaniu tej grupy roboczej z dnia 28 października 2021 r. W tym kontekście należy przypomnieć, że tymczasowe sprawozdania i dokumenty oceniające należy odróżnić od sprawozdań oceniających przyjętych przez Komitet, odzwierciedlających opinię tego komitetu. Otóż odniesienie do zarysu projektu dokumentu koncepcyjnego nie zostało powtórzone ani w sprawozdaniu oceniającym Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r., ani w końcowym sprawozdaniu oceniającym Komitetu po ponownym zbadaniu opinii. Ponadto Sąd podkreśla, że nie może stanowić nieprawidłowości okoliczność, iż w różnych sprawozdaniach sporządzonych w toku procedury pierwotnego badania i procedury powtórnego badania istnieją podobieństwa redakcyjne (zob. podobnie i analogicznie wyroki: z dnia 9 września 2010 r., Now Pharm/Komisja,T‑74/08, EU:T:2010:376, pkt 95; z dnia 11 grudnia 2014 r., Faita/EKES, T‑619/13 P, EU:T:2014:1057, pkt 32). Podobnie nie może stanowić nieprawidłowości okoliczność, że przy ocenie wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej zostały uwzględnione aspekty naukowe, które mogą również figurować w zarysie projektu dokumentu koncepcyjnego, który nie jest jeszcze dostępny publicznie, ponieważ nie został przyjęty przez Komitet. Z art. 61 ust. 1 akapit trzeci rozporządzenia nr 726/2004 i art. 6 ust. 1 regulaminu wewnętrznego Komitetu wynika bowiem, że członkowie Komitetu są powoływani ze względu na swoje doświadczenie i w związku z celem, jakim jest przedstawienie najlepszych z możliwych porad naukowych oraz że wyznaczani są różni sprawozdawcy i współsprawozdawcy Komitetu oraz członkowie ich zespołów oceniających. W związku z tym nie można oczekiwać od tych osób, że odrzucą podejścia, wiedzę i praktyki naukowe, które mogą wydawać się im istotne i które ponadto zostały im zalecone przez grupę roboczą odpowiedzialną za udzielenie im wsparcia, z tego tylko powodu, że wspomniane podejścia, wiedza i praktyki pojawiły się w zarysie projektu dokumentu koncepcyjnego. W każdym wypadku skarżąca nie wykazała, że przekazanie zarysu projektu dokumentu koncepcyjnego miałoby wpływ na treść zaskarżonej decyzji, ponieważ nie przedstawiła żadnego dowodu w tym względzie. Dopiero na rozprawie skarżąca oświadczyła, że mogłaby ewentualnie podnieść dodatkowe argumenty, aby podważyć akcent, jaki Komitet postawił na sekwencji aminokwasów. Tymczasem podejście naukowe ostatecznie przyjęte przez wspomniany komitet było przedstawione w sposób jasny w trakcie całej procedury i nie zostało zmienione. W związku z tym, nawet gdyby uznać, że nieprzekazanie wspomnianego zarysu stanowi uchybienie proceduralne, nie miałoby to wpływu na zgodność z prawem zaskarżonej decyzji. W świetle powyższych rozważań część drugą zarzutu drugiego należy oddalić jako bezzasadną. W przedmiocie części trzeciej zarzutu drugiego, opartej na nieprzekazaniu skarżącej zaleceń przedstawionych przez EMA sprawozdawczyni i współsprawozdawcy Komitetu Skarżąca zarzuca EMA, że nie przekazała jej zaleceń, które agencja ta przedstawiła sprawozdawczyni i współsprawozdawcy Komitetu w toku procedury powtórnego badania jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Tymczasem z dwóch fragmentów znajdujących się w sprawozdaniu współsprawozdawcy z dnia 1 października 2021 r. sporządzonym na etapie powtórnego badania, które to sprawozdanie dotyczyło uzasadnienia powtórnego badania, wynika, że późniejsza ocena Komitetu opierała się na takich zaleceniach. I tak, co się tyczy podstawy uzasadnienia powtórnego badania, która odwołuje się do prawnego i regulacyjnego charakteru kryteriów oceny statusu nowej substancji czynnej, skarżąca odwołuje się do pkt 4.3 sprawozdania oceniającego uzasadnienie powtórnego badania sporządzonego przez współsprawozdawcę z dnia 1 października 2021 r. Współsprawozdawca zauważył, że w skierowanych do niego uwagach EMA, agencja ta oświadczyła, iż „nie ma potrzeby zajmowania się tymi kwestiami” i że „[o]cena powinna koncentrować się wyłącznie na podstawach naukowych”. Co się tyczy podstawy uzasadnienia powtórnego badania, zgodnie z którą zasada podobieństwa w rozumieniu rozporządzenia nr 847/2000 mającego zastosowanie do sierocych produktów leczniczych potwierdza status awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, skarżąca odwołuje się do pkt 4.11 sprawozdania wspomnianego w pkt 270 powyżej. Współsprawozdawca zauważył, że „EMA stwierdziła, że stosowane definicje są definicjami zawartymi w rozporządzeniu w sprawie sierocych produktów leczniczych” oraz że „nie zaliczają się one [jednak] do elementów, które należy wziąć pod uwagę przy ocenie statusu nowej substancji czynnej, a zatem należy je pominąć”. EMA wskazała również, że „[w] sprawozdaniu oceniającym można wyjaśnić, że przepisy dotyczące [głównych cech struktury molekularnej], zawarte w prawodawstwie mającym zastosowanie do sierocych produktów leczniczych, niekoniecznie mają zastosowanie do oceny statusu nowej substancji czynnej, która nie dotyczy wyłączności obrotu na rynku”. Skarżąca wyjaśnia, że druga z uwag współsprawozdawcy, przytoczona w pkt 271 powyżej, znajduje się w pkt 5.3 końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu w zakresie, w jakim w dokumencie tym wskazano, że „[p]rzepisy dotyczące głównych cech struktury molekularnej (GCSM), zawarte w prawodawstwie mającym zastosowanie do sierocych produktów leczniczych, nie mają zastosowania do celów oceny statusu nowej substancji czynnej, ponieważ nie dotyczy ona wyłączności obrotu na rynku”. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie, jak wskazano w pkt 238 powyżej i jak przyznaje skarżąca, sekretariat EMA jest odpowiedzialny za udzielanie komitetom tej agencji wsparcia technicznego, naukowego i administracyjnego, które obejmuje wsparcie techniczne i naukowe sprawozdawców oraz pomoc prawną i regulacyjną dla Komitetu. Sąd stwierdza, że sekretariat EMA udzielił sprawozdawcom Komitetu pomocy prawnej w toku procedury powtórnego badania, nieprzewidzianej w regulaminie wewnętrznym Komitetu w formie, zgodnie z pismami procesowymi Komisji, „wewnętrznych wyjaśnień o charakterze prawnym”. Niemniej jednak w braku jakiegokolwiek argumentu podniesionego w tym względzie przez skarżącą okoliczność ta nie może stanowić podstawy stwierdzenia nieważności zaskarżonej decyzji. Ponadto skarżąca oświadczyła, że nie sprzeciwia się takim poradom. Co więcej, z akt sprawy nie wynika, aby skarżąca zwróciła się o dostęp do omawianych wyjaśnień prawnych w toku procedury powtórnego badania oraz nie wyjaśniła, dlaczego nieprzekazanie tych wyjaśnień z urzędu miałoby być konkretnie dla niej niekorzystne. Ponadto elementy argumentacji skarżącej poruszone we wspomnianych wyjaśnieniach, a mianowicie prawny i regulacyjny charakter kryteriów oceny statusu nowej substancji czynnej oraz znaczenie definicji zawartych w rozporządzeniu nr 847/2000, zostały już podniesione i odrzucone w trakcie pierwotnego badania i w sprawozdaniu oceniającym Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r. załączonym do opinii Komitetu z dnia 23 lipca 2021 r. Nie ma zatem powodu, aby uważać, że przekazanie wspomnianych wyjaśnień miałoby wpływ na treść zaskarżonej decyzji, gdyż skarżąca nie przedstawiła żadnego dowodu w tym względzie. W związku z tym, nawet gdyby uznać, że nieprzekazanie tych wyjaśnień stanowi uchybienie proceduralne, uchybienie to nie może prowadzić do stwierdzenia nieważności zaskarżonej decyzji. W świetle powyższych rozważań część trzecią zarzutu drugiego należy oddalić jako bezzasadną. W przedmiocie części czwartej zarzutu drugiego, opartej na niepoinformowaniu skarżącej o roli i pracach Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych Skarżąca podnosi, że nie została prawidłowo poinformowana o roli i opinii Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych Komitetu w ramach procedur pierwotnego badania i powtórnego badania jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej. Nie została ona również wysłuchana przez wspomnianą grupę roboczą. Ponadto EMA powinna była wcześniej przekazać skarżącej sprawozdanie Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych z dnia 28 października 2021 r., a nie dopiero w czerwcu 2022 r. i po złożeniu stosownego wniosku. Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych odegrała bowiem decydującą rolę w powtórnym badaniu wniosku skarżącej o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a jej interwencja zmieniła podejście zaproponowane pierwotnie przez sprawozdawczynię na etapie powtórnego badania. Ponadto Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych nie dysponowała mandatem do pełnienia takiej roli w braku odnowienia przez Komitet planu pracy tej grupy. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. W tym względzie nie można uwzględnić argumentacji skarżącej, zgodnie z którą nie została ona prawidłowo poinformowana o roli Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych i zgodnie z którą wspomniana grupa robocza nie miała mandatu do przedstawienia Komitetowi zaleceń w sprawie zgłoszenia dotyczącego przyznania awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej przedstawionego w ramach wniosku o pozwolenie na dopuszczenie Nexviadyme do obrotu. Regulaminy wewnętrzne Komitetu i Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych są bowiem dokumentami publicznymi, dostępnymi na stronie internetowej EMA, w związku z czym skarżąca miała możliwość uzyskania informacji na temat roli i mandatu wspomnianej grupy roboczej. Ponadto skarżąca sama dostarczyła Sądowi regulamin wewnętrzny Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych. Jak wskazano w pkt 246 i 247 powyżej, Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych została powołana w celu przedstawiania Komitetowi zaleceń dotyczących „wszelkich kwestii” związanych bezpośrednio lub pośrednio z aspektami jakościowymi biologicznych produktów leczniczych i jest odpowiedzialna za wspieranie Komitetu w ocenie dokumentacji poprzez przedstawianie mu sprawozdań na temat „wszystkich wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przed wydaniem przez Komitet opinii”. Mandat do przedstawiania Komitetowi zaleceń dotyczących zgłoszeń statusu nowej substancji czynnej znajduje się w regulaminie wewnętrznym Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych, a nie w jej rocznym planie pracy. Ponadto nic w aktach sprawy nie wskazuje na to, by mandat Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych został zmieniony między dniem 13 grudnia 2018 r. a dniem 11 listopada 2021 r., czyli między datą przyjęcia regulaminu wewnętrznego tej grupy roboczej a datą przyjęcia końcowej opinii Komitetu i końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu. W szczególności nic nie wskazuje na to, by Komitet zmienił mandat Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych w ramach dokonywanego co trzy lata przeglądu wspomnianego mandatu na podstawie art. 15 ust. 4 regulaminu wewnętrznego Komitetu (zob. pkt 245 powyżej). Wynika z tego, że w odniesieniu do konsultacji Komitetu z tą grupą roboczą nie można stwierdzić żadnego braku przejrzystości, braku mandatu lub wykroczenia poza mandat Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych. Następnie, co się tyczy możliwości wypowiedzenia się przez wnioskodawcę ubiegającego się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przed Grupą Roboczą ds. Produktów Biologicznych, zgodnie z orzecznictwem prawo do bycia wysłuchanym wymaga, aby adresaci decyzji, które dotyczą w sposób istotny ich interesów, mieli możliwość przedstawienia w sposób użyteczny swojego stanowiska na temat okoliczności uwzględnionych na ich niekorzyść przy wydawaniu spornego aktu (zob. podobnie wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Probelte/Komisja,T‑67/18, EU:T:2019:873, pkt 86 i przytoczone tam orzecznictwo). W tym względzie art. 13 ust. 1 regulaminu wewnętrznego Komitetu stanowi, że wnioskodawca ubiegający się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może przedstawić ustne wyjaśnienia grupom roboczym lub naukowym grupom doradczym, w przypadku gdy Komitet delegował zadania związane z oceną naukową grupie roboczej lub naukowej grupie doradczej. Tymczasem, jak wskazano w pkt 248 powyżej, skarżąca nie wykazała, że ostateczne ustalenie statusu nowej substancji czynnej w odniesieniu do awalglukozydazy alfa na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców zostało „delegowane” Grupie Roboczej ds. Produktów Biologicznych. W pkt 2 regulaminu wewnętrznego Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych wskazano, w ramach wsparcia udzielanego przez tę grupę roboczą Komitetowi w zakresie oceny dokumentacji, że „w przypadku gdy [Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych]/Komitet uzna to za konieczne, mogą być organizowane ustne spotkania wyjaśniające” z wnioskodawcami ubiegającymi się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Punkt 6.3 regulaminu wewnętrznego Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych stanowi, że „jeżeli [Grupa Robocza ds. Produktów Biologicznych] uzna to za stosowne, przedsiębiorstwa mogą dokonywać ustnych prezentacji na posiedzeniach grupy roboczej w sprawach bezpośrednio związanych z działalnością tej grupy, po uzyskaniu zgody Komitetu”. Ponieważ przepisy te zostały zredagowane w sposób niewiążący i pozostawiający zakres uznania Grupie Roboczej ds. Produktów Biologicznych, decyzja o wezwaniu skarżącej do przedstawienia ustnych wyjaśnień należała do tej grupy, w razie potrzeby za zgodą Komitetu. Wniosku tego nie podważa okoliczność, że przy wykonywaniu swoich kompetencji EMA jest zobowiązana na podstawie art. 51 ust. 1 Karty do poszanowania wymienionych w niej praw i zasad (zob. podobnie wyrok z dnia 14 marca 2024 r., D & A Pharma/Komisja i EMA, C‑291/22 P, EU:C:2024:228, pkt 87, 112). Opinia Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych nie stanowi bowiem indywidualnego środka mogącego negatywnie wpłynąć na sytuację skarżącej w rozumieniu art. 41 ust. 2 lit. a) Karty. Taka opinia stanowi jedynie akt pośredni i przygotowawczy w stosunku do opinii Komitetu i zaskarżonej decyzji. Ponadto skarżącej nie przysługiwało ogólne czy też bezwzględne prawo do przedstawienia uwag ustnych poza możliwością przewidzianą w dyrektywie 2001/83, rozporządzeniu nr 726/2004 i regulaminach wewnętrznych Komitetu i Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych. W świetle powyższych rozważań należy stwierdzić, że prawo skarżącej do bycia wysłuchaną nie zostało naruszone ze względu na to, iż nie miała ona okazji wypowiedzieć się ustnie przed Grupą Roboczą ds. Produktów Biologicznych. W każdym wypadku, z akt sprawy wynika, że skarżąca miała możliwość wyrażenia swojego stanowiska w przedmiocie statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na etapie pierwotnego badania i powtórnego badania opinii, zarówno na piśmie, jak i podczas ustnych wyjaśnień przed Komitetem w dniach 20 lipca i 8 listopada 2021 r., a także podczas spotkań z Komisją. Ponadto skarżąca nie twierdzi, że zaskarżona decyzja jest oparta na aspektach naukowych, co do których nie była ona w stanie przedstawić swojego stanowiska przed wydaniem tej decyzji. Co się tyczy zarzutu opartego na tym, że EMA przekazała skarżącej sprawozdanie Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych z dnia 28 października 2021 r. dopiero w czerwcu 2022 r. i po złożeniu stosownego wniosku, podczas gdy miało ono mieć decydujący wpływ na wynik oceny jej wniosku o przyznanie awalglukozydazie alfa statusu nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, wystarczy stwierdzić, że rozważania wspomnianej grupy roboczej uznane za istotne przez współsprawozdawców na etapie powtórnego badania, a następnie przez Komitet, zostały włączone do wspólnego sprawozdania oceniającego sprawozdawców w sprawie uzasadnienia powtórnego badania z dnia 2 listopada 2021 r. i do końcowego sprawozdania oceniającego Komitetu. Tymczasem skarżąca nie kwestionuje, że otrzymała wspomniane dokumenty we właściwym czasie. Ponadto nie można wywieść żadnej nieprawidłowości z okoliczności, że w ramach powtórnego badania dotyczącego oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców sprawozdawczyni, która początkowo uznała, że awalglukozydaza alfa może być nową substancją czynną na podstawie wspomnianego tiret załącznika I do informacji dla wnioskodawców ze względu na to, że jej struktura molekularna różni się nieznacznie od struktury alglukozydazy alfa w rozumieniu rozporządzenia nr 1234/2008, włączyła stanowisko Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych do swojego sprawozdania w sprawie uzasadnienia powtórnego badania z dnia 8 października 2021 r. Prawdą jest, że pełnienie funkcji sprawozdawcy wiąże się z odgrywaniem ważnej roli w przygotowaniu opinii, którą ma wydać Komitet, a sprawozdawca wyznaczony przez Komitet ma własne obowiązki w ramach owego postępowania o wydanie opinii (zob. podobnie wyrok z dnia 27 marca 2019 r., August Wolff i Remedia/Komisja, C‑680/16 P, EU:C:2019:257, pkt 33, 34). W niniejszej sprawie sprawozdawczyni na etapie powtórnego badania stwierdziła jednak, że uważa za pragmatyczne włączenie stanowiska Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych do swojego sprawozdania w sprawie uzasadnienia powtórnego badania z dnia 8 października 2021 r., biorąc pod uwagę wymogi dotyczące terminów. Nic nie stało na przeszkodzie temu, aby sprawozdawczyni postąpiła w ten sposób, jeśli podzielała wnioski Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych. W każdym razie nie można wykluczyć, że ekspert może zmienić zdanie w kwestii związanej z oceną produktu leczniczego. W tym względzie, jak wskazuje protokół z posiedzenia Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych z października 2021 r., na etapie powtórnego badania wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej, głosowanie, którego celem było ukazanie zmian opinii w ramach tej grupy roboczej, wykazało, że większość jej członków uznała, iż awalglukozydaza alfa nie stanowi nowej substancji czynnej na podstawie tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców, a następnie wniosek ten został poparty przez wszystkich członków tej grupy oraz przez sprawozdawczynię na etapie powtórnego badania. W świetle powyższych rozważań część czwartą zarzutu drugiego należy oddalić jako bezzasadną. Ponieważ wszystkie części zarzutu drugiego zostały oddalone jako bezzasadne, zarzut drugi należy oddalić w całości. W przedmiocie zarzutu trzeciego, dotyczącego naruszenia art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, oczywistego błędu w ocenie oraz niewłaściwego uzasadnienia W zarzucie trzecim skarżąca kwestionuje art. 5 zaskarżonej decyzji w zakresie, w jakim Komisja uznała, że Nexviadyme nie powinno być zaklasyfikowane jako sierocy produkt leczniczy. Zdaniem skarżącej Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych nałożył na nią nadmiernie rygorystyczny standard dowodowy, gdy dokonywał oceny, czy kryterium znaczącej korzyści dla utrzymania, w chwili wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, oznaczenia Nexviadyme jako sierocego produktu leczniczego, jest nadal spełnione. Gdyby badanie kryteriów pozwalających na stwierdzenie istnienia znaczącej korzyści było rygorystyczne, należałoby przyjąć „przewagę prawdopodobieństwa”. Tymczasem struktura i uzasadnienie końcowego stanowiska Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych mają luki, ponieważ komitet ten nie zbadał wszystkich dowodów, dokonując całościowej oceny prawdopodobieństwa. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych nie zbadał zatem wszystkich aspektów, które należało wziąć pod uwagę, i popełnił oczywisty błąd w ocenie. Wreszcie skarżąca podnosi, że błędy, jakimi jest obarczona ocena przez Komitet statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej, przekładają się również na wadliwość oceny przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych znaczącej korzyści ze stosowania Nexviadyme w stosunku do Myozyme. Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje tę argumentację. Na wstępie należy zauważyć, że postępowanie dotyczące sierocych produktów leczniczych przebiega w dwóch odrębnych etapach. Etap pierwszy dotyczy oznaczenia produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego, a etap drugi, będący przedmiotem zainteresowania w niniejszej sprawie – pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oznaczonego jako sierocy produkt leczniczy i związanej z tym wyłączności obrotu na rynku. Zgodnie z art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000 produkt leczniczy oznaczony jako sierocy produkt leczniczy zostaje usunięty z rejestru sierocych produktów leczniczych, jeżeli przed dopuszczeniem do obrotu zostanie ustalone, że kryteria oznaczenia nie są już spełniane w odniesieniu do tego produktu leczniczego. Tak więc, w przypadku gdy sponsor składa wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oznaczonego jako sierocy, wszczyna on równocześnie procedurę ponownej oceny kryteriów oznaczenia [zob. wyrok z dnia 23 września 2020 r., Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Komisja,T‑549/19, EU:T:2020:444, pkt 43–45 (niepublikowane) i przytoczone tam orzecznictwo]. Artykuł 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000 przewiduje alternatywne kryteria oznaczenia produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego. Albo nie istnieje zadowalająca metoda diagnozowania, zapobiegania lub leczenia danego stanu chorobowego, oficjalnie dopuszczona na terytorium Unii (pierwszy przypadek), albo też, jeśli taka metoda istnieje, to produkt leczniczy przyniesie znaczącą korzyść pacjentom cierpiącym na ten stan chorobowy (drugi przypadek). Należy przypomnieć, że do celów zakwalifikowania produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego pojęcie „znaczącej korzyści” zostało zdefiniowane w art. 3 ust. 2 rozporządzenia nr 847/2000 jako „zalet[a] z klinicznego punktu widzenia lub istotny wkład w opiekę nad pacjentem”. Zgodnie z orzecznictwem w ramach drugiego przypadku przewidzianego w art. 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, mającego zastosowanie w niniejszej sprawie, wykazanie znaczącej korzyści wpisuje się tym samym w analizę porównawczą z istniejącymi i dopuszczonymi metodą lub produktem leczniczym. „Zaletę z klinicznego punktu widzenia [świadczenie o istotnym znaczeniu klinicznym]” oraz „istotny wkład w opiekę nad pacjentem”, które przyznają potencjalnemu sierocemu produktowi leczniczemu cechę znaczącej korzyści, można bowiem ustalić tylko w porównaniu z już dopuszczoną terapią (zob. wyrok z dnia 16 maja 2019 r., GMPO/Komisja,T‑733/17, EU:T:2019:334, pkt 32 i przytoczone tam orzecznictwo). Ponadto z brzmienia art. 3 ust. 1 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, a także z koncepcji leżącej u podstaw systemu ustanowionego w tym rozporządzeniu wynika, że kryteria pozwalające na stwierdzenie znaczącej korzyści są ścisłe. Opracowanie produktu leczniczego zapewniającego znaczącą korzyść w stosunku do dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego dotyczącego tego samego stanu chorobowego wiąże się dla przedsiębiorstwa, które je opracowuje, z inwestycjami w badania i rozwój tego potencjalnie ulepszonego produktu leczniczego. Przedsiębiorstwo nie może zatem ograniczyć się do opracowania podobnego produktu leczniczego, by uzyskać jego oznaczenie jako produktu sierocego, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu i związaną z nim wyłączność w zakresie obrotu (zob. wyrok z dnia 22 stycznia 2015 r., Teva Pharma i Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, pkt 65 i przytoczone tam orzecznictwo). Odpowiedzialność za ocenę, czy wniosek o oznaczenie produktu leczniczego jako sierocego spełnia kryteria oznaczenia, spoczywa wyłącznie na Komitecie ds. Sierocych Produktów Leczniczych, który jest odpowiedzialny za wydanie opinii naukowej na temat pierwotnego oznaczenia. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu będzie skutkować przyznaniem wyłączności obrotu na rynku w rozumieniu art. 8 rozporządzenia nr 141/2000 dopiero wtedy, gdy Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych potwierdzi w wyniku swojej oceny naukowej, że obiektywne kryteria oznaczenia określone w art. 3 ust. 1 tego rozporządzenia są spełnione (zob. podobnie wyrok z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 82). Z art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000 w związku z art. 7 ust. 3 tego rozporządzenia wynika, że w chwili wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych dokonuje ponownej pełnej oceny kryteriów oznaczenia w sytuacji faktycznej odmiennej od tej, która doprowadziła do przyznania pierwotnego oznaczenia. W celu ustalenia zgodności ze wspomnianymi kryteriami w chwili wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ta nowa ocena powinna uwzględniać okoliczności zaistniałe od momentu przyznania pierwotnego oznaczenia, w szczególności nowe produkty lecznicze dopuszczone w międzyczasie do obrotu lub nowe dane naukowe i medyczne dotyczące badań klinicznych i badań przeprowadzonych po pierwotnym oznaczeniu (zob. podobnie wyrok z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 83). Wynika z tego, że kryterium znaczącej korzyści, o którym mowa w art. 3 ust. 1 rozporządzenia nr 141/2000, musi zostać ponownie pozytywnie ustalone w chwili wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. W celu potwierdzenia w swojej opinii utrzymania oznaczenia produktu leczniczego jako sierocego przyznanego danemu produktowi leczniczemu Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych powinien bowiem upewnić się w sposób naukowy i obiektywny, że kryterium znaczącej korzyści zostało spełnione. W związku z tym, w przypadku braku rozstrzygających danych potwierdzających znaczącą korzyść w chwili wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych jest zobowiązany stwierdzić, że kryteria oznaczenia, o których mowa w art. 3 wspomnianego rozporządzenia, nie są już spełniane, i tym samym zalecić Komisji usunięcie danego produktu leczniczego z rejestru sierocych produktów leczniczych Unii. Aby uniknąć takiego usunięcia, sponsor musi zatem przedstawić dane wystarczające do ustalenia wspomnianej znaczącej korzyści, biorąc pod uwagę nowe warunki istniejące w momencie wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (wyrok z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 84). Ponadto z orzecznictwa wynika, że analiza porównawcza między nowym produktem leczniczym a metodami lub produktami leczniczymi istniejącymi i dopuszczonymi do obrotu w Unii, czyli w niniejszym przypadku Myozyme, musi wykazać nie tylko fakt, że nowy lek przynosi korzyści pacjentom i zapewnia istotny wkład w opiekę nad pacjentem, ale również, że korzyść ta jest „znacząca” oraz że wkład ten jest „istotny”. Korzyść spodziewana z tego nowego produktu leczniczego powinna tym samym przekroczyć pewien próg ilościowy lub jakościowy, aby można było ją uznać za „znaczącą” lub „istotną” (zob. podobnie wyrok z dnia 16 maja 2019 r., GMPO/Komisja,T‑733/17, EU:T:2019:334, pkt 39). Sponsor musi zatem wykazać, na podstawie konkretnych i udokumentowanych dowodów, że jego produkt leczniczy zapewnia znaczącą korzyść, tj. że stanowi zaletę z klinicznego punktu widzenia lub zapewnia istotny wkład w opiekę nad pacjentem w porównaniu z referencyjnym produktem leczniczym. Sponsor nie może polegać w tym względzie na domniemaniach lub ogólnych twierdzeniach (zob. podobnie wyrok z dnia 16 maja 2019 r., GMPO/Komisja,T‑733/17, EU:T:2019:334, pkt 40). W niniejszej sprawie, w zakresie, w jakim skarżąca utrzymuje, że uzasadnienie końcowego stanowiska Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych jest niewystarczające, należy stwierdzić, że w pkt 6 i 7 tego dokumentu komitet ten przedstawił rozważania oraz względy naukowe i metodologiczne, dla których uznał, że dodatkowe dowody przedstawione przez skarżącą w jej szczegółowej argumentacji mającej na celu doprowadzenie do zmiany opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r., rozpatrywane oddzielnie lub łącznie, nie wystarczają do wykazania, że Nexviadyme przynosi znaczącą korzyść w porównaniu z Myozyme. Przede wszystkim Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych zbadał bowiem dwie dodatkowe analizy dotyczące danych pochodzących z badania COMET. Pierwsza z tych analiz miała zasadniczo na celu wykazanie, że wyniki badania COMET nie były przypadkowe i że okoliczność, iż wspomniane badanie nie dostarczyło wyników statystycznie istotnych dla hipotezy o wyższości awalglukozydazy alfa, była spowodowana tym, że pacjent był nietypowy. Druga z nich miała zasadniczo na celu wykazanie istnienia istotnej różnicy na korzyść Nexviadyme, gdy punkty końcowe dotyczące siły mięśni oddechowych (odpowiadające odsetkowi należnej przewidywanej FCV) i sześciominutowego testu chodu były rozpatrywane łącznie. Niemniej jednak Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wskazał, że ma zastrzeżenia co do wniosków wyciągniętych przez skarżącą w odniesieniu do pierwszej z dodatkowych analiz, o których mowa w pkt 314 powyżej, ze względu na to, że opiera się ona na podejściu, które jest niewystarczająco przekonujące z punktu widzenia metodologicznego i klinicznie nieuzasadnione, biorąc pod uwagę brak uzasadnienia wykluczenia omawianego pacjenta oraz brak kontroli błędów typu 1. Komitet ten doszedł do wniosku, że ogólnie rzecz biorąc, w badaniu COMET nie wykazano formalnie wyższości Nexviadyme oraz że dodatkowe analizy, choć statystycznie istotne, nie były wystarczające do wykazania istnienia znaczącej korzyści ze stosowania Nexviadyme w świetle zidentyfikowanych ograniczeń. W tym kontekście zauważył on również, że grupa robocza ds. biostatystyki, z którą się skonsultowano, zaleciła, aby każda pozytywna opinia dotycząca znaczącej korzyści opierała się na pełnych danych, a nie na zmianie metodologii statystycznej. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wskazał, że „[z] powodów przedstawionych w [niniejszym sprawozdaniu] dodatkowe analizy (pełne dane)” nie były wystarczające do wykazania znaczącej korzyści. Jeśli chodzi o drugą z dodatkowych analiz, o których mowa w pkt 314 powyżej, Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych uznał, że podejście przyjęte zgodnie z metodologią tej analizy, a mianowicie „win ratio”, nie jest uzasadnione klinicznie w kontekście, w którym – tak jak w niniejszej sprawie – nie było „konkurencji” między punktami końcowymi dotyczącymi FCV a sześciominutowym testem chodu. Zauważył on również, że gdy Komitet brał pod uwagę analizy „win ratio” w odniesieniu do innych produktów, były to sytuacje, w których analizy pierwszorzędowe zakończyły się powodzeniem. Zgodnie z wnioskami dotyczącymi pierwszej dodatkowej analizy Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych doszedł do wniosku, że twierdzenia o wyższości Nexviadyme na podstawie analiz drugorzędowych, wrażliwości lub post hoc, takich jak analiza „win ratio”, nie były wystarczająco przekonujące z punktu widzenia metodologicznego i nie były uzasadnione klinicznie, w związku z czym nie mogły wykazać znaczącej korzyści. Następnie, co się tyczy badania symulacyjnego mającego na celu prognozę, jaki odsetek pacjentów przyjmujących Nexviadyme i Myozyme będzie w przyszłości wymagać wentylacji lub wózków inwalidzkich, oraz „wyników zgłaszanych przez pacjentów” (patient-reported outcomes) w odniesieniu do podstawowych czynności ruchowych, które zdaniem skarżącej wskazują, że Nexviadyme może opóźniać potrzeby pacjentów w zakresie wspomaganej wentylacji lub wózków inwalidzkich oraz prowadzić do znacznej poprawy objawów i sprawności fizycznej pacjentów, komitet ten uznał, że dane te mają charakter spekulatywny ze względu na ekstrapolację, odpowiednio, danych długoterminowych i danych potencjalnie stronniczych. Badania symulacyjnego nie można było „w żadnym wypadku uznać za rozstrzygający dowód”, że Nexviadyme przynosi znaczącą korzyść, a „wyniki zgłaszane przez pacjentów” nie były wystarczające do wykazania znaczącej korzyści. Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wyjaśnił również, że dane dotyczące twierdzenia o istnieniu klinicznie znaczącej korzyści u małych dzieci, których stan zdrowia pogarsza się podczas leczenia Myozyme, nie pozwalają na wyciągnięcie wniosków co do skuteczności Nexviadyme, w szczególności ze względu na niewielki rozmiar badania i na wpływ rozwoju dziecka, który jest zależny od wieku. Wspomniane dane są „eksploracyjne lub opisowe”. Ponadto badanie COMET nie wykazało wyraźnej korzyści płynącej z przejścia na stosowanie Nexviadyme u dorosłych pacjentów z jedynie niewielką odpowiedzią na Myozyme. Nie wykazano zatem w sposób wiarygodny, że przejście na stosowanie Nexviadyme poprawiłoby wyniki u tych dwóch grup pacjentów. Ponadto nie można było uwzględnić twierdzeń dotyczących zmniejszonej częstotliwości dawkowania Nexviadyme w stosunku do Myozyme, ponieważ dawkowanie tych dwóch produktów leczniczych jest podobne, to znaczy co dwa tygodnie w postaci infuzji dożylnej. Zwiększoną skuteczność należało wykazać na podstawie istotnych dowodów i nie można jej było domniemywać na podstawie zmniejszonej częstotliwości dawkowania. Jeśli chodzi o badanie jakościowe pacjentów, którzy przeszli na stosowanie Nexviadyme w wyniku pogorszenia stanu zdrowia podczas leczenia Myozyme, Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych uznał, że o ile wstępne dane wskazywały na pozytywne skutki Nexviadyme, o tyle badanie to było niewielkie i nie zawierało danych kontrolnych ani systematycznego i obiektywnego pomiaru siły mięśni lub funkcji układu oddechowego, w związku z czym danych nie można uznać za wiarygodne na poparcie wyższości Nexviadyme nad Myozyme. Co się tyczy podnoszonego ulepszonego profilu bezpieczeństwa Nexviadyme w porównaniu z Myozyme, Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych uznał, że z przedstawionych danych nie można wyciągnąć solidnych wniosków ze względu na niewielki rozmiar badania, czynniki zakłócające wynikające z ekspozycji niektórych pacjentów na Myozyme oraz brak danych porównawczych w perspektywie długoterminowej, ponieważ wszyscy pacjenci należący do grupy placebo Myozyme przeszli na stosowanie Nexviadyme. Wreszcie Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych doszedł do wniosku, że „w sumie”, ze względu na istotne ograniczenia zidentyfikowane w dostarczonych danych, danych tych nie można uznać za rozstrzygające dla ustalenia istnienia znaczącej korzyści, „niezależnie od tego, czy są one rozpatrywane odrębnie, czy łącznie i w całości”, ani dla zaradzenia trudności związanej z faktem, że badanie COMET nie wykazało formalnie w sposób rzetelny wyższości Nexviadyme nad Myozyme. W świetle rozważań przedstawionych w pkt 313–320 powyżej końcowe stanowisko Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych i końcowa opinia Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, na których opiera się art. 5 zaskarżonej decyzji, zawierają uzasadnienie spełniające wymogi orzecznictwa przytoczonego w pkt 89 powyżej. Wniosku tego nie podważa brak wyraźnego odniesienia w końcowym stanowisku Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych do wniosków grupy ekspertów ad hoc. Pozytywne uwagi dotyczące Nexviadyme wskazane przez tę grupę ekspertów zostały bowiem zasadniczo powtórzone w szczegółowej argumentacji przedstawionej przez skarżącą. Wynika z tego, że fakt, iż Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych nie wspomniał o nich w swoim końcowym stanowisku, nie oznacza, że były one nieznane temu komitetowi i że nie miały one żadnego wpływu na wynik jego oceny naukowej (zob. podobnie i analogicznie wyrok z dnia 26 stycznia 2022 r., Mylan IRE Healthcare/Komisja, T‑303/16, niepublikowany, EU:T:2022:25, pkt 179). Należy dodać, że w zakresie, w jakim skarżąca odnosi się do tabeli wyników MLT pochodzącej od dyrekcji ds. produktów leczniczych EMA, w której odnotowano, że Komitet zaakceptował badania, które formalnie zakończyły się niepowodzeniem na podstawie spójnych pozytywnych tendencji we wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych, w ramach badania przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych drugiej z dodatkowych analiz dotyczących danych z badania COMET, o których mowa w pkt 314 powyżej, a mianowicie analizy „win ratio”, Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wyraźnie oddalił argumentację skarżącej uzasadniającą znaczenie wspomnianej analizy ze względu na to, że w przypadku badań „win ratio” uwzględnionych przez Komitet, które dotyczyły innych produktów leczniczych, analizy pierwszorzędowe zakończyły się powodzeniem (zob. pkt 316 powyżej). Następnie, co się tyczy argumentacji skarżącej, zgodnie z którą Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych narzucił nadmiernie rygorystyczny standard dowodowy, należy zauważyć, że skoro Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych dokonuje w chwili wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nowej, pełnej oceny kryteriów oznaczenia w sytuacji faktycznej odmiennej od tej, która doprowadziła do przyznania pierwotnego oznaczenia, biorąc pod uwagę okoliczności, które wystąpiły od czasu przyznania pierwotnego oznaczenia, w tym nowe dane naukowe i medyczne dotyczące badań klinicznych i badań przeprowadzonych po pierwotnym oznaczeniu, z rozporządzenia nr 141/2000 nie można wywieść żadnego ogólnego domniemania co do istnienia lub braku znaczącej korzyści, jaką przynosi produkt leczniczy. Tak więc wymogi dotyczące postępowania dowodowego, w tym standard dowodowy, nie różnią się w zależności od rodzaju zalecenia wydanego przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych w sprawie utrzymania oznaczenia jako sierocego produktu leczniczego. O ile Sąd orzekł, że kryterium pozwalające na stwierdzenie istnienia znaczącej korzyści jest „ścisłe” i że należy je „pozytywnie ustalić” na podstawie „rozstrzygających danych potwierdzających znaczącą korzyść w chwili wydawania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu” lub „danych wystarczających do ustalenia tej znaczącej korzyści”, czy też „konkretnych i udokumentowanych dowodów, że […] produkt leczniczy zapewnia znaczącą korzyść” i że spodziewana z niego korzyść „powinna tym samym przekroczyć pewien próg ilościowy lub jakościowy” (zob. orzecznictwo przytoczone w pkt 307 i 310–312 powyżej), o tyle sformułowania te odzwierciedlają podstawową funkcję dowodu, jaką jest ustalenie istotnych okoliczności faktycznych w sposób wymagany prawem. W tym kontekście analiza opiera się na dogłębnej, obiektywnej i kontradyktoryjnej ocenie porównawczej wysoce złożonych okoliczności faktycznych o charakterze naukowym i technicznym przedstawionych przez sponsora, które ze względu na sam swój charakter nie zawsze są wolne od niepewności naukowej, ale które wymagają od Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych – związanego obowiązkiem przedstawienia najlepszej z możliwych opinii naukowej – zajęcia stanowiska zgodnie z jego oceną wspomnianych okoliczności i wiarygodności wyciągniętych z nich wniosków co do znaczącej korzyści płynącej z ocenianego produktu leczniczego. Tymczasem w niniejszej sprawie w argumentacji przedstawionej w pkt 192–201 skargi skarżąca nie zakwestionowała zasadności żadnej z ocen Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych dotyczących dodatkowych okoliczności, które przedstawiła w szczegółowej argumentacji mającej na celu doprowadzenie do zmiany opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r. Nie może ona zatem kwestionować końcowego stanowiska Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych na tej podstawie, że komitet ten zastosował wobec niej nadmiernie rygorystyczny standard dowodowy lub ocenił te okoliczności w oderwaniu od siebie jako dowody na istnienie znaczącej korzyści ze stosowania Nexviadyme, nie przeprowadziwszy bardziej całościowej analizy. W każdym razie skarżąca w ogóle nie wyjaśnia, w jaki sposób bardziej całościowa analiza wspomnianych okoliczności mogłaby wykazać istnienie znaczącej korzyści, podczas gdy Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych, kierując się strukturą szczegółowej argumentacji skarżącej, stwierdza, że żadna z nich, rozpatrywana odrębnie lub łącznie i w całości, nie może zostać uznana za przedstawiającą rozstrzygające dane dla ustalenia istnienia znaczącej korzyści. Wynika z tego, że zarzut polegający na zakwestionowaniu zaskarżonej decyzji ze względu na zbyt ścisłe zastosowanie kryteriów pozwalających na ustalenie istnienia znaczącej korzyści należy oddalić jako bezzasadny. Z tych samych względów skarżąca nie wykazała, że oceny dokonane przez Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych są obarczone oczywistym błędem w ocenie. Podobnie należy oddalić zarzut oparty na tym, że Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych nie zbadał wszystkich aspektów, które powinny były zostać uwzględnione, i że popełnił on oczywisty błąd w ocenie. Wreszcie w zakresie, w jakim skarżąca podnosi, że zarzucane Komitetowi błędy w ocenie statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej podważają ocenę Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych, wystarczy stwierdzić, że z badania części pierwszej i trzeciej zarzutu pierwszego nie wynika żadne naruszenie prawa lub oczywisty błąd w ocenie. Podobnie nie można wywieść żadnej nieprawidłowości z interakcji między sekretariatem EMA a Komitetem ds. Sierocych Produktów Leczniczych w odniesieniu do spójności jego opinii z opinią Komitetu, a mianowicie fragmentu tabeli wyników MLT przytoczonego przez skarżącą, zgodnie z którym „[p]odczas przeprowadzania oceny Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych został poinformowany (po uzyskaniu porady regulacyjnej i prawnej), że nie zaleca się odejścia od oceny naukowej Komitetu” i zgodnie z którym „Komitet ds. Sierocych Produktów Leczniczych wydał negatywną opinię na podstawie podobnej co podstawa konkluzji Komitetu”. Jak bowiem wspomniano w pkt 238 powyżej, zgodnie z art. 56 ust. 1 lit. f) rozporządzenia nr 726/2004 sekretariat EMA jest odpowiedzialny za udzielanie komitetom tej agencji wsparcia technicznego, naukowego i administracyjnego oraz za zapewnienie koordynacji między nimi. Ponadto art. 15 ust. 1 tiret trzecie, ósme i dziesiąte regulaminu wewnętrznego Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych w wersjach mających zastosowanie od dnia złożenia wniosku o pozwolenie na dopuszczenie Nexviadyme do obrotu do dnia wydania końcowej opinii i końcowego stanowiska Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych w sprawie utrzymania oznaczenia wspomnianego produktu leczniczego jako sierocego produktu leczniczego, przedstawionych przez Komisję w odpowiedzi na środek organizacji postępowania, potwierdza, że wsparcie udzielone Komitetowi ds. Sierocych Produktów Leczniczych przez sekretariat EMA obejmuje pomoc prawną i regulacyjną oraz że zadaniem sekretariatu EMA jest również zapewnienie naukowej i regulacyjnej spójności opinii i zaleceń tego komitetu oraz wymiana wszelkich istotnych informacji między Komitetem ds. Sierocych Produktów Leczniczych a Komitetem. W świetle całości powyższych rozważań należy oddalić zarzut trzeci, a w konsekwencji – oddalić skargę w całości. W przedmiocie kosztów Zgodnie z art. 134 § 1 regulaminu postępowania kosztami zostaje obciążona, na żądanie strony przeciwnej, strona przegrywająca sprawę. Ponieważ skarżąca przegrała sprawę, należy – zgodnie z żądaniem Komisji – obciążyć ją kosztami postępowania. Zgodnie z art. 138 § 1 regulaminu postępowania państwa członkowskie i instytucje, które przystąpiły do sprawy w charakterze interwenientów, pokrywają własne koszty. Zgodnie z art. 1 § 2 lit. g) regulaminu postępowania przez „instytucje” rozumie się instytucje Unii, o których mowa w art. 13 ust. 1 TUE, oraz organy lub jednostki organizacyjne ustanowione na mocy traktatów lub na mocy aktu przyjętego w celu ich wykonania, które mogą występować jako strony postępowania przed Sądem. Z powyższego wynika, że EMA pokrywa własne koszty. Eucope pokrywa własne koszty zgodnie z art. 138 § 3 regulaminu postępowania.   Z powyższych względów SĄD (piąta izba w składzie powiększonym) orzeka, co następuje:   1) Skarga zostaje oddalona.   2) Sanofi BV pokrywa, poza własnymi kosztami, koszty poniesione przez Komisję Europejską.   3) Europejska Agencja Leków (EMA) i European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) pokrywają własne koszty.   Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger Martín y Pérez de Nanclares Stancu Wyrok ogłoszono na posiedzeniu jawnym w Luksemburgu w dniu 24 września 2025 r. Podpisy Spis treści   Ramy prawne   W przedmiocie pojęć biologicznego produktu leczniczego i substancji czynnej   W przedmiocie procedury rozpatrywania wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu   W przedmiocie pojęć „okresu ochrony prawnej danych” i „okresu ochrony prawnej obrotu”   W przedmiocie pojęć „ogólnego pozwolenia” i „rozszerzenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu”   W przedmiocie dokumentu Komisji zatytułowanego „Informacja dla wnioskodawców, tom 2A, procedury wydawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, rozdział 1, pozwolenie na dopuszczenie do obrotu”   W przedmiocie oznaczenia produktów leczniczych jako „sierocych produktów leczniczych” i procedury rozpatrywania wniosków o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu tych produktów leczniczych   Okoliczności powstania sporu   Opracowanie produktu leczniczego Nexviadyme – awalglukozydaza alfa   Wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu   Powtórne zbadanie wniosku o przyznanie statusu nowej substancji czynnej   Oznaczenie jako sierocego produktu leczniczego   Powtórne zbadanie opinii Komitetu ds. Sierocych Produktów Leczniczych z dnia 20 grudnia 2021 r.   Zaskarżona decyzja   Okoliczności zaistniałe po wydaniu zaskarżonej decyzji   Żądania stron   Co do prawa   Uwagi wstępne w przedmiocie charakteru i zakresu kontroli sądowej   W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego naruszenia art. 10 ust. 1 dyrektywy 2001/83, art. 14 ust. 11 rozporządzenia nr 726/2004, oczywistego błędu w ocenie oraz niewystarczającego uzasadnienia   W przedmiocie części drugiej i drugiego zarzutu szczegółowego części trzeciej zarzutu pierwszego, opartych na niewystarczającym uzasadnieniu w odniesieniu do niespełnienia warunków określonych w tiret pierwszym i trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców   W przedmiocie części pierwszej zarzutu pierwszego, opartej na błędach w stwierdzeniu, że warunki określone w tiret pierwszym załącznika I do informacji dla wnioskodawców nie zostały spełnione   – W przedmiocie pierwszego zarzutu szczegółowego części pierwszej zarzutu pierwszego, opartego na błędzie w ustaleniu prawnego punktu odniesienia właściwego dla oceny statusu awalglukozydazy alfa jako nowej substancji czynnej   – W przedmiocie drugiego zarzutu szczegółowego części pierwszej zarzutu pierwszego, opartego na błędach w zastosowaniu tiret pierwszego załącznika I do informacji dla wnioskodawców   W przedmiocie części trzeciej zarzutu pierwszego, opartej na błędach w stwierdzeniu, że warunki określone w tiret trzecim załącznika I do informacji dla wnioskodawców nie zostały spełnione   W przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady dobrej administracji ustanowionej w art. 41 Karty   W przedmiocie części pierwszej zarzutu drugiego, opartej na naruszeniu wymogu obiektywnej bezstronności   W przedmiocie części drugiej zarzutu drugiego, opartej na wykorzystaniu przez Komitet dokumentu, do którego odmówiono skarżącej dostępu   W przedmiocie części trzeciej zarzutu drugiego, opartej na nieprzekazaniu skarżącej zaleceń przedstawionych przez EMA sprawozdawczyni i współsprawozdawcy Komitetu   W przedmiocie części czwartej zarzutu drugiego, opartej na niepoinformowaniu skarżącej o roli i pracach Grupy Roboczej ds. Produktów Biologicznych   W przedmiocie zarzutu trzeciego, dotyczącego naruszenia art. 5 ust. 12 lit. b) rozporządzenia nr 141/2000, oczywistego błędu w ocenie oraz niewłaściwego uzasadnienia   W przedmiocie kosztów ( *1 ) Język postępowania: angielski.